Zur Rolle von vaskulären Kalium- und TRPC1-Kanälen bei Hypertonie

Abstract

Der Gefäßtonus von peripheren Widerstandsarterien reguliert den systemischen Blutdruck. Ein erhöhter systemischer Gefäßwiderstand bedingt arterielle Hypertonie. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit neuartigen Regulationsmechanismen von geringlumigen Arterien, um die Genese von Hypertonie besser verstehen zu können. Im vorliegenden Vorhaben wurde abgeklärt, ob 1) der ATP-abhängige Kaliumkanal Kir6.1 bzw. seine Regulatoren, der Sulfonylurea-Rezeptor 2 und die Phosphodiesterase 3A eine Rolle bei autosomal-dominanter Hypertonie und Brachydaktylie im Menschen spielen, 2) Adipocyte-derived relaxing factor (ADRF) eine Rolle bei genetisch bedingter Adipositashypertonie im Tiermodell spielt, 3) und TRPC1 ein funktioneller Bestandteil des Endothelium-derived relaxing factor (EDHF)-KCa-Kanal- Signalkomplexes ist, der die Gefäßfunktion und den Blutdruck reguliert. In 1) wurde eine türkische Familie mit autosomal-dominanter Hypertonie und Brachydaktylie untersucht. Mit Interphase FISH wurde eine Deletion, Reinsertion und Inversion im Chromosom 12 gefunden, die Kandidatengene für die Hypertonie identifizierte: ATP-abhängiger Kaliumkanal Kir6.1 bzw. seine Regulatoren, der Sulfonylurea-Rezeptor 2 und die Phosphodiesterase 3A. Hohe Konzentrationen von PDE3A-mRNA wurden in den Gefäßproben von drei Betroffenen gemessen. Drei andere Betroffene zeigten normale Werte. Unterarm- Infusionsstudien zeigten keine Unterschiede in den Antworten auf Diazoxid, Isoproterenol oder Milrinon. Die Ergebnisse werfen Zweifel auf die Rolle von Kir6.1 und SUR2. Die Unterschiede in der Expression von PDE3A und die Reaktionen auf Milrinon sind wahrscheinlich die Folgen von Bluthochdruck. In 2) wurden ADRF und Adiponektin in Sprague-Dawley Ratten, Wildtyp- bzw. Adiponectin-Gen-defiziente Mäuse (Apn1-/-) sowie New Zealand Obese (NZO) Mäusen untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Adiponektin ein neuer humoraler Vasodilatator ist, der Kv-Kanälen öffnet. Es wurde bewiesen, dass ADRF eine Fehlfunktion in NZO-Mäusen zeigt und ADRF nicht identisch mit Adiponektin ist. In 3) wurden Endothel-abhängige und -unabhängige Vasodilatationen, KCa-Kanal- Ströme und glattmuskuläre Kontraktilität in TRPC1-Gen-defizienten Mäusen (TRPC1-/-) untersucht. Die Ergebnisse demonstrieren, dass TRPC1 als ein negativer Regler der endothelialen KCa-Kanal-abhängigen EDHF-Typ- Vasodilatation ist. Über diesen Mechanismus spielt TRPC1 eine wichtige Rolle bei der systemischen Blutdruckregulation. Unserer Hypothese nach ist TRPC1 ein funktioneller Bestandteil des EDHF-KCa-Kanal-Signalkomplexes. Die Messungen zeigen, dass Hemmung von TRPC1 EDHF-Vasodilatationen erhöht und eine neue Strategie zur systemischen Blutdrucksenkung darstellt. Dieser neue Ansatz wird ohne Beteiligung von Kir6.1-Kanälen bewerkstelligt.

The vascular tone of peripheral resistance arteries regulates the systemic blood pressure. An increased systemic vascular resistance leads to arterial hypertension. The present dissertation deals with the novel mechanisms of regulation of small arteries to better understand the genesis of hypertension. In the present project has been clarified whether 1) the ATP-dependent potassium channel Kir6.1 and its regulators, the sulfonylurea receptor 2 and phosphodiesterase 3A play a role in autosomal dominant hypertension and brachydactyly in humans, 2) adipocyte-derived relaxing factor (ADRF) plays a role in hypertension modell of genetically obese animal 3) and TRPC1, a functional component of endothelium-derived relaxing factor (EDHF) KCa channel signal complex regulates the vascular function and blood pressure. In 1) a Turkish family with autosomal-dominant hypertension and brachydactyly was investigated. With interphase FISH a deletion, reinsertion and inversion in chromosome 12 has been found, the identified candidate genes for hypertension were: ATP-sensitive potassium channel Kir6.1 and its regulators, the sulfonylurea receptor 2 and phosphodiesterase 3A. High levels of PDE3A mRNA were measured in the samples from three affected vessel. Three other affected patients showed normal parameters. Forearm infusion studies showed no differences in the responses to diazoxide, isoproterenol or milrinone. The results cast doubt on the role of Kir6.1 and SUR2. The differences in the expression of PDE3A and responses to milrinone are probably the consequences of high blood pressure. In 2) were ADRF and adiponectin in Sprague-Dawley rats, wild-type and adiponectin gene-deficient mice (APN1-/ -) and New Zealand Obese (NZO) mice tested. The results show that adiponectin is a novel humoral vasodilator, that Kv channels opens. It has been proven that ADRF shows a malfunction in NZO mice and ADRF with adiponectin not identical is. In 3) endothelium-dependent and independent vasodilations, KCa channel currents and smooth muscle contractility in TRPC1 gene-deficient mice (TRPC1-/ -) were examined. The results demonstrate that TRPC1 is a negative regulator of endothelial KCa channel dependent EDHF-type vasodilatation. Through this mechanism, TRPC1 plays an important role in the systemic regulation of blood pressure. Our hypothesis is that TRPC1 is a functional component of EDHF-KCa channel signal complex. The measurements show that inhibition of TRPC1 increased EDHF-vasodilation and represents a new strategy for reducing systemic blood pressure. This new approach is accomplished without the involvement of Kir6.1 channels.