Bedeutung des Insulin Degrading Enzyms für die Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2

Abstract

Das Insulin Degrading Enzym (IDE) ist ein ubiquitär exprimiertes Enzym, das für den Insulinabbau verantwortlich ist. Der IDE-Knockout bei Mäusen führt zu vermindertem Insulinabbau, Hyperinsulinämie und gestörter Glukosetoleranz. Einige Assoziationsstudien haben das IDE als ein Kandidatengen für Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) identifiziert, andere Studien konnten diese Assoziation jedoch nicht bestätigen. In der vorgelegten Arbeit wurde die Bedeutung des IDE für die T2DM-Pathogenese auf verschiedenen Ebenen untersucht. Die Hypothese, dass die aufgrund verschiedener Mechanismen zustande kommenden Störungen der IDE-Funktion zur Entstehung und zum Fortschreiten des T2DM beitragen können, wurde geprüft. In der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-(EPIC)-Kohorte wurde die Assoziation der IDE-Genpolymorphismen mit dem T2DM-Risiko erstmals in einer prospektiven Kohorte bestätigt. In der cross-sectionalen Metabolisches Syndrom Berlin Potsdam (MeSyBePo)-Kohorte wurden die Effekte der IDE-Genpolymorphismen auf alle drei Komponenten des Insulinmetabolismus - Insulinsekretion, Insulinsensitivität und Insulindegradation - nachgewiesen. Ergänzend wurde die Assoziation des in der gleichen Genomregion lokalisierten Gens HHEX mit dem T2DM-Risiko und der Insulinsekretionstörung in der MeSyBePo-Kohorte nachgewiesen. Die In-vivo- Untersuchung der IDE-Expression im humanen subkutanen Fettgewebe vor und nach eu- und hyperglykämischen Clamp-Tests hat eine Tendenz zur Steigerung der IDE- Expression unter der Insulin- und Glukosewirkung nachgewiesen. In den In- vitro-Experimenten mit der humanen Hepatomzelllinie HepG2 wurde die Störung der Regulation der Insulin-induzierten IDE-Aktivität bei hoher Glukosekonzentration festgestellt. Diese Störung wurde nicht durch entsprechende Veränderungen der IDE-Genexpression oder IDE-Splicing bedingt. Die Hyperglykämie-induzierte Störung der Regulation der IDE-Aktivität kann zur reduzierten hepatischen Insulinextraktion und zur peripheren Hyperinsulinämie bei T2DM führen. Zusammenfassend wurde das IDE als ein wichtiger Teilnehmer der pathogenetischen Mechanismen des T2DM identifiziert, der ein attraktives Zielmolekül für die T2DM-Behandlung darstellt.

The insulin degrading enzyme (IDE) is an ubiquitously expressed enzyme responsible for the insulin degradation. The IDE knockout in mice lead to decreased insulin degradation, hyperinsulinaemia and impaired glucose tolerance. Some association studies have identified IDE as a candidate gene for the type 2 diabetes mellitus (T2DM); however, other studies couldn’t confirm this association. In this work, the significance of the IDE in the T2DM pathogenesis was investigated on various levels. The hypothesis that defects of IDE function resulted from various mechanisms might contribute to the T2DM development was tested. In the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-(EPIC) cohort, the association of IDE polymorphisms with T2DM risk was confirmed for the first time in the prospective cohort. In the cross-sectional Metabolic Syndrome Berlin Potsdam (MeSyBePo) cohort, effects of IDE polymorphisms on all three components of insulin metabolism: insulin secretion, insulin sensitivity and insulin degradation - were detected. Moreover, the association of the HHEX gene located in the same genome region with T2DM risk and with the impairment of the insulin secretion was demonstrated in the MeSyBePo cohort. The investigation of the IDE expression in vivo in human subcutaneous adipose tissue before and after eu- and hyperglycaemic clamp tests showed a trend to increase of the IDE expression under insulin and glucose stimulation. In experiments in vitro in the human hepatoma cell line HepG2, the defect of the regulation of the insulin-induced IDE activity under the high glucose conditions was described. This disturbance cannot be explained by corresponding alterations in IDE protein levels or IDE splicing. The hyperglycaemia-induced defect of the regulation of the IDE activity can lead to the decreased hepatic insulin extraction and peripheral hyperinsulinaemia in T2DM. In conclusion, the IDE was identified as an important participant of the pathogenetic T2DM mechanisms and is an attractive target molecule for the T2DM treatment.