Prognostische Faktoren und Prognosescore für Therapieansprechen und Überleben bei Patienten mit primären Lymphomen des zentralen Nervensystems

Abstract

Primäre ZNS-Lymphome sind eine seltene Sonderform der B-Zell-Non-Hodgkin- Lymphome, die sich bei Erstdiagnose ausschließlich im ZNS manifestieren und histologisch überwiegend dem diffusen großzelligen Typ zuzurechnen sind. Die Pathogenese von primären ZNS-Lymphomen ist weitgehend unbekannt. Die Inzidenz der primären ZNS-Lymphome hat in den letzten Jahrzehnten auch bei immunkompetenten Patienten stetig zugenommen. Eine Standardtherapie ist noch nicht etabliert. Prinzipiell können in der Primärtherapie Ganzhirnbestrahlung und Chemotherapie, die in der Regel Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX) -basiert ist, alleine oder in Kombination zur Anwendung kommen. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene prognostische Risikofaktoren für Ansprechen sowie progressionsfreies und Gesamtüberleben anhand der Daten einer prospektiven, multizentrischen Phase III-Studie mit 551 Patienten (G-PCNSL-SG-1-Studie) bei immunkompetenten Patienten mit neu diagnostiziertem primären ZNS-Lymphom analysiert. In der G-PCNSL-SG-1-Studie bestand die Primärtherapie entweder aus HD-MTX oder HD-MTX in Kombination mit Ifosfamid. Patienten mit Komplettremission (CR) wurden nach Randomisierung entweder sofort oder erst im Rezidiv einer Ganzhirnbestrahlung unterzogen. Patienten ohne CR wurden randomisiert entweder mit Ganzhirnbestrahlung oder Hochdosis-Cytarabin behandelt. Aus den klinischen Prognosefaktoren, die sich in multivariaten statistischen Analysen als unabhängige prädiktive Variablen für Ansprechen sowie progressionsfreies und Gesamtüberleben herausstellten, wurden im klinischen Alltag anwendbare einfache Prognosescores und Risikogruppen („low“, „intermediate“ und „high risk“) erstellt, deren prognostische Bedeutung mit statistischen Tests bestätigt werden konnte. Die universell akzeptierten klinischen Prognosefaktoren Alter und der Karnofsky-Index, konnten als unabhängige Prädiktoren für das Gesamtüberleben bestätigt werden. Daneben wurden zahlreiche noch nicht vorpublizierte prognostische Faktoren für Ansprechen und Überleben etabliert. Die Anzahl der ZNS-Lymphom-Läsionen konnte als Prognosefaktor für das Ansprechen, progressionsfreie und Gesamtüberleben ausgemacht werden. Weibliches Geschlecht und der Verzicht auf Glukokortikoide bei Aufnahme zeigten sich als unabhängige Prognosefaktoren für ein besseres Therapieansprechen. Kardiale Vorerkrankungen und ein niedriger Karnofsky-Index wurden als unabhängige prognostische Faktoren für ein schlechteres progressionsfreies Überleben eingeführt. Ein hoher Body-Maß-Index und das Vorhandensein einer Nierenvorerkrankung konnten als Prognosefaktoren für ein schlechteres Gesamtüberleben etabliert werden. Die in dieser Arbeit gefundenen prognostischen Faktoren könnten in Verbindung mit dem neu entwickelten und klinisch einfach anwendbaren Prognosescore in Zukunft sowohl innerhalb als auch außerhalb von klinischen Studien eine individuellere Therapie des primären ZNS-Lymphoms ermöglichen.

Primary CNS lymphomas are an uncommon form of B-cell non-Hodgkin’s lymphomas that are confined to the central nervous system and histologically mainly belong to the diffuse large B-cell type. The pathogenesis of PCNSL is largely unknown. The incidence of primary CNS lymphoma has increased steadily in recent decades, even in immunocompetent patients. A standard in therapy is not yet established. Whole-brain radiotherapy and high-dose methotrexate (HD- MTX)-based chemotherapy can be applied in first-line treatment. In the present work different prognostic risk factors for overall response and progression- free and overall survival were analyzed using data from a prospective, multicenter phase III study of 551 immunocompetent patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1 trial). In the G-PCNSL-SG-1-study first-line treatment consisted of either HD-MTX or HD-MTX in combination with ifosfamide. Patients with complete remission (CR) were randomized to receive whole-brain radiotherapy immediately after first-line chemotherapy or radiotherapy was delayed until recurrence. Patients without CR were randomized to treatment with whole-brain radiotherapy or high-dose cytarabine. The clinical prognostic factors that were confirmed as independent predictive variables for overall response, progression-free and overall survival by performing multivariate statistical analyzes were utilized to create prognostic scores and risk groups ("low", "intermediate" and "high risk"). The prognostic significance was confirmed by performing statistical tests. The universally accepted clinical prognostic factors age and Karnofsky performance status were confirmed as independent predictors of overall survival. In addition, numerous new prognostic factors for overall response and survival were established. The number of primary CNS lymphoma lesions could be identified as prognostic factor for overall response, progression-free and overall survival. Female gender and the omission of glucocorticoid medication at admission were identified as independent prognostic factors for a better overall response to treatment. Pre-existing heart disease and a low Karnofsky performance status were introduced as independent prognostic factors for a worse progression-free survival. A high body mass index and the presence of a kidney disease could be established as prognostic factors for a worse overall survival. The prognostic factors found in this work and the newly developed and clinically easily applicable prognostic score could in future allow, both within and outside of clinical trials, a more individualized therapy of patients with primary CNS lymphoma.