Chemotherapeutische Behandlungsstrategien bei Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter

Abstract

Weichteilsarkome sind seltene Tumoren, die etwa 1% der malignen Tumoren im Erwachsenenalter ausmachen. Es handelt sich dabei um ein breites Spektrum verschiedener Subtypen, die sich hinsichtlich ihres biologischen Verhaltens und der therapeutischen Möglichkeiten z. T. erheblich unterscheiden. Die drei derzeit im Vordergrund stehenden Fragestellungen sind die: 1\. Verbesserung der Chemotherapie für die first-line Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen 2\. Identifikation von Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit rezidivierten Weichteilsarkomen nach vorausgegangener Primärtherapie 3\. Identifikation von therapierelevanten Subgruppen der Weichteilsarkome Da für die chemotherapeutische Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen nur wenige wirksame Substanzen zur Verfügung stehen, konzentrieren sich die Bemühungen zur Therapieoptimierung auf die Etablierung optimaler Kombinationsprotokolle aus Anthrazyklinen und Ifosfamid. Aufgrund einer positiven Dosis-Wirkungsbeziehung werden dabei möglichst hohe Dosierungen angestrebt. Diese erfordern den Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren. Aufgrund eigener Ergebnisse und Ergebnissen anderer Studien erschien eine weitere Eskalation der Zytostatikadosierungen im Rahmen einer Hochdosischemotherapie eine interessante Option, die Behandlungsergebnisse weiter zu verbessern. Durch den Einsatz des Stammzellsupports war eine Steigerung der Dosierungen von Epirubicin und Ifosfamid auch in der Kombination auf die jeweils maximale Einzeldosierung möglich. Trotz dieser maximalen Therapieintensität schien eine Steigerung der Wirksamkeit gegenüber der Vorgängerstudie nicht gegeben zu sein. Die Therapieoptionen bei Patienten, die bereits eine Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Ifosfamid erhalten haben, sind hochgradig limitiert. Zu den wenigen verfügbaren Optionen gehört hochdosiertes Ifosfamid. DTIC und Topotecan erwiesen sich nicht als wirksam. Ein interessantes, in der Indikation Weichteilsarkome im Erwachsenenalter erstmals verfolgtes Behandlungskonzept ist der Einsatz einer Erhaltungstherapie mit Trofosfamid. Hierzu konnten erste Hinweise für eine Wirksamkeit gewonnen werden. Angesichts der Vielzahl von histologischen Subtypen der Weichteilsarkome im Erwachsenenalter kommt der Identifikation von möglicherweise therapierelevanten Subgruppen eine große Bedeutung zu. Für die alveolären Weichteilsarkome konnten durch Analyse eigener Erfahrungen und Vergleich mit publizierten Daten spezifische Besonderheiten etabliert werden. So zeichnen sich diese Weichteilsarkome neben einer weitgehenden Zytostatikaresistenz durch eine im Vergleich mit anderen Sarkomen außerordentlich hohe Frequenz von ZNS-Metastasen aus. Gastrointestinale Stromatumoren sind durch eine pathogenetisch bedeutsame Mutation im c-kit, einer transmembranösen Rezeptor-Tyrosinkinase, charakterisiert. Die Entwicklung des ersten spezifischen Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib führte zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung dieser Tumoren. Als erstes erfolgreiches Beispiel einer molekularen Therapie in der Onkologie ist diese Therapieform richtungsweisend für zukünftige therapeutische Entwicklungen.

Soft tissue sarcomas are rare tumors that account for app. 1% of all adult malignancies. They represent a broad spectrum of subtypes which differ substantially in their biological behaviour and therapeutic options. Currently, the three most demanding questions are: 1\. improvement of first- line chemotherapy for advanced soft tissue sarcomas 2\. identification of treatment options for patients with relapsing soft tissue sarcomas after prior chemotherapy 3\. identification of soft tissue sarcoma subtypes with specific treatment options Only few active drugs are available for the treatment of patients with soft tissue sarcomas. Current strategies for improvement focus on the development of optimized combination protocols with anthracyclines and ifosfamide striving for maximum tolerable doses. This requires the use of hematopoietic growth factors. Based on own results and published data, further dose escalation in the setting of high-dose chemotherapy with stem cell support seemed an interesting approach. However, preliminary results did not support superior efficacy. Treatment options for patients failing standard first-line chemotherapy are highly limited with high-dose ifosfamide being one of the possibilities. DTIC and topotecan were shown to be inactive. An interesting treatment concept that has not been investigated before in adult soft tissue sarcomas is maintenance therapy. First positive results could be shown with trofosfamide. In view of the high number of histologic subtypes, the identification of distinctive features and resulting treatment options becomes increasingly important. Alveolar soft part sarcoma was shown to be refractory to standard chemotherapy and associated with a very high percentage of brain metastases. Gastrointestinal stroma tumors are characterized by a pathogenic mutation in the transmembranous receptor tyrosin kinase c-kit. The development of the first specific tyrosin kinase inhibitor imatinib lead to a paradigm shift in the treatment of these rare tumors. As the first successful example for molecular targeted therapy in oncology, this treatment has led the way to future developments in systemic therapy.