Bestimmung von Prädiktoren für das Outcome der juvenilen idiopathischen Arthritis

Abstract

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist die häufigste chronisch- entzündliche rheumatische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Ihre Gesamtprävalenz wird heute mit etwa 0,1% angenommen. Der JIA bzw. ihren nach der aktuellen ILAR- Klassifikation definierten sieben Subgruppen werden verschiedene Arthritisformen zugeordnet. Zwischen den Arthritisformen, aber auch innerhalb der einzelnen JIA- Subgruppen bestehen große Unterschiede hinsichtlich des Verlaufes der Erkrankung. Während die JIA bei einem Teil der Patienten innerhalb weniger Monate oder Jahre zum Stillstand kommt, schreitet die Erkrankung bei anderen chronisch voran, bleibt bis ins Erwachsenenalter hinein aktiv und führt zu dauerhaften Behinderungen, Organschäden und einer eingeschränkten Teilhabe. Bisher ist es nicht sicher möglich zu Erkrankungsbeginn die Patienten zu identifizieren, die einen ungünstigen Verlauf entwickeln werden und deshalb frühzeitig von einer intensiven Therapie profitieren würden. Deshalb wurde die vorliegende Arbeit mit dem Ziel durchgeführt, Verlaufsprädiktoren für die JIA ausfindig zu machen. Hierfür wurden bereits vorhandene Daten einer 16- Jahres-Follow-up Studie herangezogen, d.h. retrospektiv anhand der Krankenakten erfasste Parameter vom Krankheitsbeginn und im Rahmen einer Nachuntersuchung und Befragung erhobene Parameter zum Follow-up. Die erfassten klinischen, laborchemischen und genetischen Merkmale wurden dann auf ihren prädiktiven Wert hinsichtlich des Outcomes untersucht. Als Outcome-Parameter dienten die Merkmale Remission bzw. persistierende Krankheitsaktivität und Funktionszustand zum Follow-Up sowie die Entwicklung einer Uveitis als schwerwiegende extraartikuläre Manifestation. Zu den untersuchten klinischen Merkmalen gehörten die Dauer bis zum ersten Rheumatologenkontakt, das Erkrankungsalter, Geschlecht und der initiale Gelenkbefall. Neben allgemeinen Laborparametern (z.B. BSG, CRP, Hk, α-2-Globulin, Leukozyten, Thrombozyten, IgG, ANA) wurden auch genetische Polymorphismen der Patienten bestimmt und auf den prädiktiven Wert hin untersucht. Wir wählten HLA-Allele (B27, DRB1, DPB1, DQA1 und DQB1) und Zytokin-Polymorphismen (TNF-α -308,IL-6 -174, IFN-γ +874, IL-10 -1082 und TGF-β +869 und +915) mit funktioneller Relevanz. Die Merkmale, die zunächst bivariat signifikante Korrelationen mit den Outcomeparametern zeigten, wurden in multivariaten Tests überprüft. In den multivariaten Analysen waren das Fehlen von HLA-DRB1*03 und TGF-β Codon 10 C,C mit dem Erreichen einer Remission assoziiert. Der einzige klinische Parameter, der mit dem Eintreten in die Remission korrelierte, war der ILAR-Subtyp. Klinische Parameter, die mit einem schlechten körperlichen Funktionsstatus korrelierten, waren ein erstmaliger Rheumatologenkontakt nach mehr als 6 Monaten Krankheitsdauer, eine Enthesitis-assoziierte Arthritis und der initiale Hüftgelenkbefall. Weder HLA- noch Zytokin-Polymorphismen waren mit dem Funktionsstatus assoziiert. Innerhalb der OA-Gruppe war DQA1*03 mit der persistierenden Verlaufsform assoziiert, was sich möglicherweise aufgrund des insgesamt seltenen Auftretens dieses Allels in unserer Kohorte in den multivariaten Testungen nicht reproduzieren ließ. Der initiale Sprunggelenkbefall und DR5 (DRB1*11+12)-Positivität korrelierten mit der Entwicklung einer Uveitis. Es fanden sich jedoch keine Assoziationen mit Zytokin- Polymorphismen. Aus unseren Ergebnissen kann geschlussfolgert werden, dass die frühe Überweisung von pädiatrischen Patienten mit Arthritis unklarer Genese an eine kinderrheumatologische Einrichtung ein besseres Outcome für die Patienten bewirkt, möglicherweise, aufgrund einer schnelleren Diagnostik und adäquaten Therapieeinleitung. Bei initialem Hüftgelenkbefall sprechen unsere Untersuchungen für eine engmaschige Verlaufsbeobachtung und eher frühzeitige intensive Behandlung, um bleibende Funktionseinschränkungen der Patienten zu verhindern. Bezüglich der in dieser Studie gefundenen genetischen Prädiktoren können derzeit noch keine Schlussfolgerungen für die klinische Praxis gezogen werden. Hier sind Multicenterstudien erforderlich, um genetische Risikofaktoren sicher bestimmen zu können. Die Ergebnisse dieser Auswertung sollten im Rahmen prospektiver Studien überprüft werden. Die vorliegende Untersuchung hat die Vorarbeit für eine prospektive Kohortenstudie geliefert.

Juvenile idiopathic arthritis is the most common rheumatic disease in childhood with a prevalence of 0,1%. The term "JIA" encompasses different forms of arthritis with different disease courses. While a part of the patients attend ongoing remission, others suffer from chronic disease activity even in adulthood with persistent articular and organic disability. Today it is still not possible to exactly identify the patients with an unfavourable outcome at the beginning of the disease. In view of new therapeutic options with still unknown longterm side effects for pediatric patients, predictors of a severe disease course are of clinical interest. The aim of this study was to find laboratory, clinical and genetic predictors of continued disease activity and functional loss after a mean disease duration of 16 years. Therefore the data of 191 patients with JIA from the clinic of pediatric rheumatology in Berlin-Buch and a beginning of the disease in the years 1978-1988 were retrospectively analyzed. Patients at follow-up were at least 14 years old, most of them grown-up (mean=23 years). The following parameters of the patient`s outcome were determined: attended remission at follow-up to measure disease activity, the „Health Assessment Questionnaire“-Score to measure the functional outcome of the patient and the presence of uveitis as a severe extraarticular manifestation of the disease which strongly affects the longterm outcome. Besides the whole group of JIA patients, the subgroup with oligoarticular JIA was analysed separately. Features as sex, age at the beginning of the disease, subtype, duration until first presentation to pediatric rheumatology, affected joints in the beginning of the disease, routine laboratory markers and genetic polymorphisms with functional relevance in JIA (HLA-B27, DRB1, DPB1, DQB1, DQA1, TNF-α -308,IL-6 -174, IFN-γ +874, IL-10 -1082 und TGF-β +869 und +915) were proved with regard to a potential predictive function in bivariate and than multivariate tests. Predictors of remission after a mean disease duration of 16 years were the absence of DRB1*03- and the presence of TGF-β +869 C,C as well as the subtype of Enthesitis-associated Arthritis. Predictors of functional disability after a mean disease duration of 16 years were an arthritis of the hip in the beginning of the disease and a duration of the disease of more than 6 months until the first presentation to pediatric rheumatology as well as the subtype of Enthesitis-associated Arthritis. Predictors of uveitis were an arthritis of the ankle in the beginning of the disease and the DR5-polymorphism. These results should be revised and serve as preliminary work for a prospective inception cohort.