Die Expression der Wachstumsfaktorrezeptoren HER-3 und HER-4 in peritonealen Endometrioseläsionen

Abstract

Fragestellung: Exprimiert peritoneales Endometriosegewebe die Wachstumsfaktorrezeptoren HER-3 und HER-4? Methode: In einer retrospektiven Studie wurden in 62 Proben peritonealer Endometrioseläsionen immunhistochemisch die Expression der Wachstumsfaktorrezeptoren HER-3 und HER-4 untersucht und quantitativ beurteilt. Außerdem wurden HER-3 und HER-4 mit der Western-Blot-Technik in Endometriosezellen nachgewiesen. Die Immunreaktionsstärke von HER-3 und HER-4 wurde mit der Ausprägung der Symptomatik und der Expression der Steroidrezeptoren in den Proben verglichen. Ergebnisse: HER-3 und HER-4 wurden immunhistochemisch in allen drei untersuchten Gewebetypen (Drüsenzellen, Stromazellen und muskelzellähnlich veränderte Stromazellen) des Endometriosegewebes nachgewiesen. Mit Hilfe der Western-Blot-Technik konnten HER-3 und HER-4 in Endometriosezellen nachgewiesen werden. Die zytoplasmatische Immunreaktion von HER-3 und HER-4 war in den Drüsenzellen am stärksten, gefolgt von der Immunreaktion in den muskelzellähnlichen Stromazellen und am schwächsten in den dicht den Drüsen anliegenden Stromazellen. HER-3 wurde generell stärker exprimiert als HER-4. Die differentielle Expression von HER-3 bzw. HER-4 lässt keine Aussage über die Schwere der Endometriose zu, da keine Korrelation mit dem Krankheitsstadium der Patientinnen (nach rASRM) nachgewiesen werden konnte. Die Immunreaktionsstärke von HER-3 bzw. HER-4 scheint zum Teil in Zusammenhang mit dem Ausprägungsgrad der Symptomatik zu stehen: Eine starke HER-3-Immunreaktion in muskelzellähnlichen Stromazellen war mit einer signifikant höheren Rate an chronischen oder rezidivierenden Unterbauchschmerzen verbunden (p = 0,049). Auch eine steigende HER-4-Immunreaktion in den muskelzellähnlichen Stromazellen war mit einer zunehmenden Rate an Unterbauchschmerzen assoziiert (nicht signifikant). Dysurie, Dyschezie und Dyspareunie waren ebenfalls mit einer starken HER-3- bzw. HER-4-Immunreaktion in Drüsen- oder muskelzellähnlichen Stromazellen verbunden (nicht signifikant). Die Gegenüberstellung der Immunreaktion von HER-3 bzw. HER-4 und der lokalen Steroidrezeptorexpression lässt nicht darauf schließen, dass ein Zusammenhang zwischen den beiden Rezeptorsystemen besteht. Die Wachstumsfaktor- bzw. Steroidrezeptoren weisen allerdings in den Drüsenzellen und den muskelzellähnlichen Stromazellen die Tendenz zu parallel verlaufenden Expressionsstärken auf. Mit Hilfe der Western-Blot-Technik konnte gezeigt werden, dass sich in Endometriosezellen nach einem 24 bis 48 Stunden dauernden Hormonentzug mehr HER-3- und HER-4- Rezeptoren nachweisen lassen als ohne Hormonentzug. Man kann annehmen, dass sich die Zellen so vor den Auswirkungen des Östrogenentzuges schützen wollen. Schlussfolgerung: Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Arbeit auf eine Beteiligung von HER-3 und HER-4 an Pathogenese und Symptomatik der Endometriose hin. Von großer Bedeutung scheint das Verständnis des Zusammenspiels zwischen den einzelnen Mitgliedern der EGFR-Familie untereinander und den Steroidrezeptorsystemen zu sein.

Objective: Exploration of the expression of the epithelial growth factor receptors HER-3 and HER-4 in peritoneal endometriotic lesions. Methods: Immunhistochemical staining of HER-3 and HER-4 in 62 samples of peritoneal endometriotic lesions and quantitative evaluation. Additionally the presence of HER-3 and HER-4 in endometriotic tissue was shown by Western-Blot-Analysis. The extent of immunhistochemical staining was compared with the extent of symptoms and the local steroid hormone receptor expression. Results: HER-3 and HER-4 are expressed in all three kinds of endometriotic tissue which were examined (glandular cells, stromal cells and smooth-muscle-like stromal cells). The Western Blots demonstrated the presence of HER-3 and HER-4 in cultivated endometriosis cells. The cytoplasmatic immunostaining of HER-3 and HER-4 was most prominent in the epithelial glandular cells, less in the smooth-muscle-like stromal cells and least in stromal cells. Generally HER-3 showed a stronger expression than HER-4. No correlation could be proven between immunostaining of HER-3 and HER-4 and the stage of disease (classified by the revised score of the American Society of Reproductive Medicine). But correlations existed between degree of immunostaining of HER-3 and HER-4 and the extent of endometriosis typical symptoms: A strong immunostaining of HER-3 in smooth-muscle-like stromal cells was associated with a significantly higher rate of chronic pelvic pain (p = 0,049). HER-4 immunostaining showed a similar but not significant correlation. Dysuria, Dyspareunia and Dyschezia were often associated with higher levels of HER-3 and HER-4 immunostaining in the epithelial glandular cells and the smooth-muscle-like stromal cells. There was no strong evidence for a possible association between HER-3/HER-4 and the steroid hormone receptor system, though, parallel trends of expression in the epithelial glandular cells and the smooth-muscle-like stromal cells were observed. In the Western Blot experiments HER-3 and HER-4 expression was increased in endometriotic cells which were cultivated without steroid hormone during the last 24 or 48 hours in comparison with cells which were cultivated in a medium containing steroid hormone. It is possible that the steroid hormone depending cells try to protect themselves by this way from steroid hormone suppression. Conclusion: The results of this study give strong evidence of a participation of HER-3 and HER-4 in pathogenesis and pathology of endometriosis. The understanding of the interactions between the different members of epithelial growth factor receptor family (HER-1, -2, -3 and 4) and between HER-family and steroid hormone receptor system seems to be important.