Die Rolle von KCNQ-Kanälen bei der Regulation des arteriellen Gefäßtonus

Abstract

Adipositashypertonie ist die häufigste sekundäre Hypertonie im Menschen. Die Mechanismen des zugrundeliegenden erhöhten systemischen arteriellen Widerstandes sind nicht ausreichend bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde 1) die Rolle von Kv-Kanälen des KCNQ-Subtyps bei der periadventitiellen Gefäßregulation durch das perivaskuläre Fettgewebe (PVAT) untersucht, 2) welche Rolle endogener Schwefelwasserstoff (H2S) und 3) Spinophilin (SPL) als Regulator des G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren (GPCR)-Signalwegs bei der Gefäßregulation spielen. Die Untersuchungen fokussierten sich auf Cystathionin-γ-Lyase (CSE), die die Bildung von H2S aus L-Cystein im PVAT katalysiert, und neuartige KCNQ-Kanalöffner. Es wurden isometrische Kontraktionsmessungen an systemischen Arterien von Ratten und Mäusen sowie telemetrische Blutdruckmessungen durchgeführt. Die Öffnung von KCNQ-Kanälen stellte sich als potenter Mechanismus für die Auslösung einer Vasorelaxation in systemischen Arterien von Ratten und Mäusen heraus, auch spielen die Kanäle eine bedeutende Rolle in der parakrinen Kontrolle des vaskulären Tonus durch PVAT. Eine partielle Modulation durch H2S scheint vorzuliegen, denn im Falle einer reduzierten H2S-Freisetzung aus dem PVAT konnten die parakrinen Effekte durch synthetische KCNQ-Kanalöffner nachgeahmt werden. Synthetische KCNQ- Kanalöffner senkten den systemischen Blutdruck in normotensiven und adipösen (New Zealand Obese) Mäusen. CSE-H2S scheint den ADRF-Effekt nur in Ratten-, nicht aber in Mausaorten zu modulieren. Abwesenheit von SPL induzierte eine sympathisch vermittelte arterielle Hypertonie in SPL-gendefizienten (SPL-/-) Mäusen. Hier zeigte sich, dass SPL die Angiotensin II (AngII)-vermittelte Aktivierung des sympathischen Nervensystems einschränkt und die vaskuläre Gefäßkontraktion auf AngII nicht beeinflusst. Die vorliegenden Ergebnisse tragen zum besseren Verständnis von Mechanismen der systemischen Gefäßregulation bei und eröffnen neue Forschungsansätze für zukünftige Studien zu Mechanismen der Adipositashypertonie.

Obesity-induced hypertension is the most common cause of secondary hypertension in humans. The underlying mechanisms of increased systemic arterial resistance are not fully understood. In this thesis, the role of Kv channel subtype KCNQ in the regulation of vascular tone by periadventitial fat tissue (PVAT) was analyzed (1), as well as the role of hydrogen sulfide (H2S) (2) and Spinophilin (SPL) as regulator of G-protein-coupled receptor signaling pathway (3) in the control of vascular tone. The experiments focused on the enzyme cystathionine-γ-lyase (CSE), which catalyzes the formation of H2S from L-cysteine in PVAT, and novel KCNQ channel openers. Isometric contractility measurements were performed on sytemic arteries of rats and mice. Blood pressure was assessed by telemetry in mice. KCNQ channel opening proved to be a powerful mechanism for inducing vasorelaxation of systemic arteries in rats and mice. The channels also play an important role in the paracrine regulation of vascular tone by PVAT. A partial modulation by H2S seems to be present, as the paracrine effects could be mimicked by synthetic KCNQ channel openers in conditions of reduced H2S release. Synthetic KCNQ channel openers also reduced systemic blood pressure in normotensive and obese (New Zealand Obese) mice. CSE-H2S seems to modulate the ADRF effect only in rat, but not in mouse aorta. Absence of SPL induced a sympathetically mediated arterial hypertension in SPL-deficient (SPL-/-) mice. It was shown that SPL attenuates angiotensin II- mediated activation of the sympathetic nervous system while the vasoconstriction to angiotensin II is not affected. These results provide a better understanding on mechanisms involving systemic vascular regulation. Furthermore, this will expand this area of research for future studies leading to a better understanding on the mechanisms of obesity-induced hypertension.