Der Einfluss der Promotormethylierung der O6-Methylguanin-DNA- Methyltransferase auf die Überlebensdauer bei Patienten mit Glioblastoma multiforme und der Behandlung mit Carmustin - Wafern

Abstract

Das Glioblastoma multiforme WHO Grad IV ist ein bösartiger hirneigener Tumor, der eine mediane Überlebensdauer von knapp 15 Monaten ermöglicht. Selbst diese erschreckende Zahl ist jedoch nur erreichbar, wenn ein multimodales Therapieregime verfolgt wird. Der aktuelle Therapiestandard umfasst die Gewebesicherung und bestenfalls die größtmögliche Tumorresektion, die adjuvante und konkomitante Radio- und Chemotherapie. In ausgewählten Fällen kann erwogen werden, ein lokales Chemotherapeutikum in die Resektionshöhle zu implantieren. Die molekulargenetischen Untersuchungen des Tumorgewebes ermöglichen es, gewisse prognostische und prädiktive Faktoren in die Therapieplanung einfließen zu lassen. In der vorliegenden retrospektiven Untersuchung wird der Einfluss der MGMT-Promotormethylierung auf das Überleben von Patienten untersucht, die an einem Glioblastoma multiforme erkrankt waren. Patienten, denen lokale Chemotherapeutikaträger implantiert wurden, werden dabei einer Kontrollgruppe, die diese Implantate nicht erhalten hat, gegenüber gestellt. Es wurden insgesamt 103 Patienten eingeschlossen, die im Zeitraum von 2008 bis 2014 operiert wurden. Die MGMT Promotormethylierung wurde mit Hilfe der Pyrosequenzierung untersucht. Diese Methode erlaubt es, quantitative Angaben der Methylierung zu machen. Die Ergebnisse zeigten keinen pauschalen Überlebensvorteil für die Patientengruppe, die Carmustin-Wafern implantiert bekommen haben. Es konnte jedoch auch kein Nachteil bezüglich unerwünschter Ereignisse für diese Patientengruppe nachgewiesen werden. Schaut man sich den Einfluss der MGMT Promotor Methylierung auf die Überlebensdauer an, so erhält man ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die eine Methylierung über neun Prozent hat und der Gruppe, bei der die Methylierungsrate unter neun Prozent liegt. Jedoch zeigt sich in der Subgruppenanalyse, dass die Gliadelgruppe mit einer über neunprozentigen Methylierung einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur Restkohorte besitzt. Ein Sekundärziel dieser Arbeit war die Bestimmung eines Grenzwertes, ab welchem die MGMT-Promotor-Methylierung einen Einfluss auf die Überlebensdauer der mit Carmustin-Wafern therapierten Patienten hat. Ein solcher Grenzwert konnte nicht ermittelt werden. Dafür zeigten sich tendenzielle Überlebensvorteile für die Gruppen, die eine Methylierungsrate zwischen neun und fünfzig Prozent besitzen. Die Subgruppen mit den höchsten Methylierungen von über 50 % schnitten unerwartet schlechter ab.

Glioblastoma multiforme is the most common and most aggressive primary brain tumor (WHO grade IV). Despite all the care taken to treat the tumor the disease remains incurable. Less than 10 % of patients survive for 4-5 years. The goal of the treatment is to maintain the quality of life and to increase the survival time. The current standard of care includes surgery and an adjuvant and concomitant radio-chemotherapy. In addition, after proceeding a gross total resection, it exists the opportunity to implant Wafer containing the chemotherapeutic Carmustine (Gliadel®). The benefit of chemotherapy may depend on the repair enzyme activity- 06-methylguanine-methyltranferase (MGMT). It is associated with tumor resistance, because of the fact that MGMT reverse the impact of them. Inactivation of MGMT gene in the tumor tissue by methylation of the promotor region has been associated with good outcomes in clinical trials. Thus, the methylation of MGMT is a strong predictor for therapy success. Thus, a retrospective study was conducted to analyze the survival benefit to glioblastoma multiforme patients arm without carmustine wafer compared with carmustine wafer -treated patients in terms of MGMT- promotor methylation status maintained by pyrosequencing. Therefore we included between 2008 and 2014 103 patients meeting the inclusion criteria. Out data reveal no survival benefit for the patient arm treated with Gliadel, but also no increased additional risk for this patents. Furthermore we could not detect a significant survival benefit for the patients with a MGMT promotor methylation above nine per cent. Nevertheless, our data reveal a significant survival benefit favoring the methylated Gliadel group. In addition, the extent of MGMT methylation indicates a predictive value in OS favoring the group with methylation rates between >9% and 50%.