Multicomponent reactions of siloxycyclopropanes for synthesis of unnatural amino acids and their application in synthesis of peptidomimetics

Abstract

The Ugi 5-center 4-component reaction was used to synthesize a number of δ-acylaminoimides 84 and functionalized pyrrolidinones 85 with moderate to good diastereoselectivity utilizing 2-siloxycyclopropanecarboxylates 53, 54 and 60, L-phenylalanine 83 and isocyanides 79 as starting materials. The best yields were obtained in reactions of 2-siloxycyclopropane 54. The cyclized products 85 could be obtained in higher yields in a one-pot sequence, which can be classified as a 6-center 4-component reaction. Starting from the corresponding pyrrolidinones 85e and 85g, interesting bicyclic compounds such as 86 and mono- and diacid derivatives like 87 and 88 could be prepared. A number of 3-aminoimidazo[1,2-a]pyridines 95 have been synthesized exploiting the Ugi-type three component condensation of methyl 2-siloxycyclopropanecarboxylates 53, 54 and 60 with 2-aminopyridine 90 and four isocyanides 28 in moderate to good yields. These compounds could be further converted into several products, for example lactams 100 and 103, δ-amino esters 101 and 102, carboxylic acids 96, 104 and 106 and compound 105. The novel building blocks have been utilized for the synthesis of peptidomimetics 107 and 108 applying the coupling reagents BOP and TFFH, respectively. Methyl 2-siloxycyclopropanecarboxylates 53, 55 and 57 have been utilized as precursor compounds in the Gewald's reaction of cyanoacetic ester derivatives with sulfur to synthesize 2-aminothiophenes 111. δ-Amino esters 111 could be coupled with N-Boc L-alanine to obtain tripeptide analogues 119. The compound 119d has also been obtained in a one-pot procedure starting from siloxycyclopropanecarboxylate 53. Base-mediated hydrolysis of methyl ester 119d provided free carboxylic acid which could be coupled with L-alanine methyl ester to obtain tetrapeptide analogue 121. The amino-group of compound 111d was N-Boc-protected. Subsequent base-mediated hydrolysis of the methoxycarbonyl group afforded N-Boc protected carboxylic acid which could be coupled with δ-amino ester 111d to obtain tetrapeptide analogue 122 utilizing TFFH in the presence of DIEA. A subsequent base-mediated hydrolysis and coupling with 111d afforded hexapeptide analogue 126. Chemoselective deprotection of N-Boc-group with trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate in the presence of 2,6-lutidine and saponification of the ester with lithium hydroxide allowed preparation of deprotected tetra- and hexapeptide analogues 125 and 128. Cyclization of trimer 128 has been attempted utilizing TFFH in the presence of DIEA, and BOP in the presence of DMAP. Unfortunately no cyclic trimer was obtained. -Amino ester 111 was coupled with compound 96, which incorporates a pyridinoimidazolo moiety, and tetrapeptide analogue 130 was obtained in the presence of TFFH and DIEA.

Die Ugi-5-Zentren-4-Komponentenreaktion der 2-Siloxycyclopropancarbonsäureester 53, 54 und 60 mit L-Phenylalanin 83 und den Isocyaniden 79 lieferte mit mäßigen bis guten Diastereoselektivitäten verschiedene -Acylaminoimide 84 sowie die funktionalisierten Pyrrolidinone 85. Die besten Ausbeuten ergaben die Reaktionen von Siloxycyclopropan 54. Die cyclisierten Produkte 85 konnten unter Verwendung einer Eintopfreaktionssequenz, einer 6-Zentren-4-Komponentenreaktion, in höherer Ausbeute erhalten werden. Ausgehend von den Pyrrolidinonen 85e und 85g erhält man Verbindungen vom Typ 86 und die Carbonsäurederivate 87 und 88. Unterschiedliche 3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridine 95 wurden unter Verwendung der Ugi-3-Komponentenkondensation der Siloxycyclopropane 53, 54 und 60 mit 2-Aminopyridin 90 und vier verschiedenen Isocyaniden 28 in mäßiger bis guter Ausbeute synthetisiert. Die Produkte 95 konnten in weitere Verbindungen, z.B. die Lactame 100 und 103, die δ-Aminoester 101 und 102, die Carbonsäuren 96, 104 und 106 und in die Verbindung 105 umgewandelt werden. Die neuen Bausteine wurden zur Synthese der Peptidomimetika 107 und 108 unter Verwendung der entsprechenden Kupplungsreagenzien BOP und TFFH erfolgreich eingesetzt. Die 2-Siloxycyclopropancarbonsäureester 53, 55 und 57 wurden auch als Ausgangsverbindungen für die Gewald-Reaktion von Cyanoessigsäureestern mit Schwefel zur Darstellung der 2-Aminothiophene 111 eingesetzt. Die δ-Aminoester 111 konnten mit N-Boc-L-Alanin unter Bildung der Tripeptid-Analoga 119 gekuppelt werden. Die Verbindung 119d konnte auch in einer Eintopfreaktion ausgehend vom Siloxycyclopropan 53 erhalten werden. Die basische Hydrolyse des Methylesters 119d führte zur freien Carbonsäure, die mit L-Alaninmethylester unter Bildung des Tetrapeptid-Analogons 121 gekuppelt wurde. Die Aminogruppe der Verbindung 111d wurde N-Boc geschützt. Die sich anschließende basische Hydrolyse der Methoxycarbonylgruppe ergab eine N-Boc geschützte Carbonsäure, die mit dem δ-Aminoester 111d unter Verwendung von TFFH in Gegenwart von DIEA zum Tetrapeptid-Analogon 122 gekuppelt werden konnte. Basische Hydrolyse und Kupplung mit 111d ergab das Hexapeptid-Analogon 126. Die chemoselektive Entschützung der N-Boc-Gruppe mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Gegenwart von 2,6-Lutidin und die Verseifung des Esters mit Lithiumhydroxid ermöglichte die Darstellung der entschützten Tetra- und Hexapeptid-Analoga 125 und 128. Versuche zur Cyclisierung des Trimers 128 mit TFFH in Gegenwart von DIEA oder mit BOP in Gegenwart von DMAP führten bisher nicht zum Erfolg. Der δ-Aminoester 111 wurde mit Verbindung 96, die eine Pyridinoimidazol-Einheit enthält, unter Verwendung von TFFH und DIEA zum Tetrapeptid-analogon 130 umgesetzt.