dc.contributor.author
Schambach, Felix
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:23:23Z
dc.date.available
2011-11-07T11:14:18.609Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13307
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17505
dc.description.abstract
Autoimmune diseases have a high incidence and are a major cause of morbidity
in the developed world. They occur when the immune system mistakes self for
non-self tissue and mounts an inappropriate attack. This can be viewed as a
result of decreased immunological tolerance. One autoimmune disease in
particular, multiple sclerosis, has been described as the most common cause of
neurological disability in young adults. Autoreactive T cells are involved in
numerous autoimmune processes. In MS, T cells attack the myelin nerve sheaths
around neurons. The present work examines the role of retinoids in the immune
system. It is well known that retinoids can enhance immunological tolerance.
However, the mechanism of how this tolerance is achieved had not been shown.
The first part of our studies investigated the effects of retinoids on T cell
development in vitro. In the second part, the findings were tested in an
animal model of MS, i.e., EAE. We were able to show that retinoids can skew T
cell differentiation towards the regulatory T cell subset, which is associated
with increased immunological tolerance. This augmentation of regulatory T cell
numbers occurs at the expense of the Th17 subset, which is implied in many
autoimmune processes, including multiple sclerosis. Furthermore, we presented
evidence that the increased regulatory T cell numbers and decreased Th17
numbers are caused by the activation of the nuclear receptor RARalpha. In
vitro studies were carried out using highly specific agonists and antagonists
of RARalpha as well as retroviral overexpression. Furthermore, we tested our
finding of RARalpha mediated tolerance in vivo. In EAE, activation of RARalpha
led to amelioration of symptoms and an increased number of regulatory T cells
in the CNS. The successful amelioration of EAE by RARalpha agonists suggests
that RARalpha agonists could be important drug candidates in the prevention
and treatment of MS, in particular as one RARalpha activator is already used
in clinical practice. In more general terms, RARalpha activators could be
versatile clinical tools to modulate the immune response towards increased
tolerance.
de
dc.description.abstract
Autoimmunkrankheiten haben eine hohe Inzidenz und tragen wesentlich zur
Morbidität in der entwickelten Welt bei. Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn
das Immunsystem fälschlicherweise eigenes Gewebe als fremd ansieht und eine
Abwehrreaktion einleitet. Dieser Prozeß kann als das Resultat einer
verminderten immunologischen Toleranz gesehen werden. Multiple Sklerose ist
eine Autoimmunerkrankung, die möglicherweise die häufigste Ursache
neurologischer Behinderung in jungen Erwachsenen darstellt. Autoreaktive
T-Zellen sind an zahlreichen autoimmunen Prozessen beteiligt. Bei der
multiplen Sklerose attackieren autoreaktive T-Zellen die Myelinscheiden der
Neurone. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle von Retinoiden im
Immunsystem. Es ist bekannt, daß Retinoide die immunologische Toleranz erhöhen
können. Der Mechanismus für diese Toleranzerhöhung war jedoch bis jetzt
unklar. Im ersten Teil dieser Arbeit untersuchten wir den Einfluß von
Retinoiden auf die Entwicklung von T Zellen in vitro. Im zweiten Teil wurden
die Ergebnisse in EAE getestet, einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Wir
konnten demonstrieren, daß Retinoide die T Zell-Differenzierung steuern
können, so dass mehr regulatorische T Zellen entstehen, die mit erhöhter
immunologischer Toleranz verbunden sind. Die Erhöhung der regulatorischen T
-Zell-Zahlen ging auf Kosten der Entstehung von Th17 T-Zellen, die an vielen
autoimmunen Prozessen beteiligt sind, auch bei der Multiplen Sklerose. Zudem
konnten wir zeigen, dass eine erhöhte Anzahl regulatorischer T-Zellen und eine
verminderte Anzahl von Th17 Zellen durch die Aktivierung des nukleären
Rezeptor RARalpha erzeugt wird. In vitro Studien sowohl mit hochspezifischen
RARalpha Agonisten und -Antagonisten als auch mit retroviraler Überexpression
wurden durchgeführt. Zusätzlich testeten wir unsere Ergebnisse in vivo. Im
Tiermodell EAE führte die Aktivierung von RARalpha zu einer
Symptomverbesserung und einer erhöhten regulatorischen T-Zell-Zahl im ZNS. Die
erfolgreiche Symptomverbesserung bei EAE durch RARalpha-Agonisten legt nahe,
daß RARalpha-Agonisten wichtige Kandidaten bei der Suche nach Medikamenten für
die Multiple Sklerose sein könnten, insbesondere weil ein RARalpha-Agonist
bereits eine klinische Zulassung für einen anderen Anwendungsbereich besitzt.
Ganz allgemein könnten RARalpha-Agonisten ein wertvolles klinisches Werkzeug
zur Modulation der Immunantwort hin zu höherer Toleranz sein.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
helper T cells
dc.subject
regulatory T cells
dc.subject
experimental autoimmune encephalomyelitis
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Activation of RARalpha Causes Amelioration of EAE by induction of FoxP3
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. O. Liesenfeld
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. M. Prinz
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. M. Lehrke
dc.date.accepted
2011-11-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000025662-3
dc.title.translated
Aktivierung von RARalpha führt zur Symptombesserung in EAE durch Induktion von
FoxP3
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000025662
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000010184
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access