Der Endothelin-antagonisierende Effekt von Prostaglandin-Analoga am Trabekelmaschenwerk des Auges

Abstract

Prostaglandin-Analoga stellen die neueste und potenteste Substanzgruppe der heutigen Antiglaukomatosa dar. Sie wirken über eine effektive Senkung des intraokularen Druckes (IOD). Ihre Wirkung wurde bisher durch die Steigerung des uveoskleralen Kammerwasserabflusses erklärt. Das Trabekelmaschenwerk, durch das 85 % des Kammerwassers drainiert werden (konventioneller Weg), ist durch kontraktile Elemente aktiv an der Regulation des Abflusswiderstands beteiligt. Eine Beeinflussung der Kontraktilität dieses Gewebes bietet damit einen viel versprechenden Ansatzpunkt für eine drucksenkende Glaukomtherapie. Die Kontraktion des Trabekelmaschenwerkes führt zu einer Erhöhung des Abflusswider-stands. Sie wird u.a. durch das vasoaktive Peptid Endothelin-1 (ET-1) induziert, welches bei Glaukompatienten in erhöhter Konzentration im Kammerwasser nachgewiesen werden konnte. ET-1 scheint somit bei der Pathogenese des Glaukoms eine wesentliche Rolle zu spielen. Diese Arbeit zeigt, dass therapeutisch verwendete Prostaglandin-Analogon, eine Inhibierung der ET-1-induzierten Kontraktion am bovinen Trabekelmaschenwerk bewirken. Diese Wirkung wird über den FP-Rezeptor vermittelt. Weiter konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion des ET-1-induzierten Anstiegs der intrazellulären Ca2+-Konzentration hervorgerufen wird. Es ist bekannt, dass ET-1 am Trabekelmaschenwerk neben der Ca2+-abhängigen auch eine Ca2+-unabhängige Kontraktion auslöst. Auch die Ca2+-unabhängige Kontraktion wird durch Prostaglandin-Analoga inhibiert. Die vorliegende Arbeit belegt, dass Prostaglandin-Analoga einen Endothelin-antagonisierenden Effekt auf die Kontraktion des Trabekelmaschenwerks ausüben. Über diesen Effekt üben Prostaglandin-Analoga neben ihrem bereits bekannten Einfluss auf den uveoskleralen Kammerwasserabfluss auch eine Wirkung auf den konventionellen Kammerwasserabfluss aus. Damit werden die Kenntnisse über den bisher angenommenen Wirkmechanismus dieser Substanzgruppe erweitert.

Prostaglandin F receptor (FP-R) agonists have been shown to reduce intraocular pressure (IOP) in patients with glaucoma by enhancement of aqueous humor flow via uveoscleral path-way. This study analyzes additional mechanisms behind the ocular hypotensive effect of FP receptor agonists. The trabecular meshwork (TM) is actively involved in IOP regulation through contractile mechanisms. Contractility of TM is induced by endothelin (ET)-1, a pos-sible pathogenic factor in glaucoma. ET-1 levels in aqueous humor were found to be elevated in glaucoma. A possible intervention of the FP receptor agonists in the ET-1 effects on TM function was studied. The effects of FP receptor agonists on contractility of bovine TM (BTM) were investigated using a force-length transducer. The effects of FP receptor agonists on intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) mobilization in cultured cells were measured using fura-2AM. In summary, this study suggests that the anti-endothelin effect on TM contractility which probably increases aqueous humor outflow via the conventional route is additionally involved in the IOP-lowering effect of FP receptor agonists. Thus, FP receptor agonists operate by di-rect interaction with ET-1-induced contractility of TM. This effect is mediated by the FP re- ceptor. The inhibiting action of FP receptor agonists on ET-1-induced TM contractility could explain the fast effect on IOP of these antiglaucomatous drugs.