Expression patterns of EphA2 tyrosine kinase receptor in human digestive system organs and tumors

Abstract

Introduction Early diagnosis and targeted therapy are important for successful treatment of cancer. Therefore, antibodies and peptides are more and more utilized as theranostics in cancer targeted imaging and therapy. They can directly induce therapeutic effects after binding the corresponding molecules in malignant tumors. Furthermore, specific peptides and antibodies can be conjugated with pharmaceuticals or diagnostic agents to enable targeted therapy and diagnosis. The ephrin type-A receptor 2 (EphA2) plays important roles both in tumorigenesis and in angiogenesis. This receptor has attracted considerable attention as a promising target for cancer detection and treatments. Before EphA2 receptor-targeting antibodies or peptides are effectively used as selective agents, it is necessary to analyze what the exact expression pattern of EphA2 receptor is in malignant tumors and normal tissues. Method Here, the expression pattern of EphA2 was analyzed in eight different normal tissues and corresponding carcinomas of the digestive system, using immunohistochemical staining. Results Similar intensity of EphA2-expression was shown in tissue sections of stomach, cardia adenocarcinoma, cholangioadenocarcinoma and hepatocellular carcinoma, compared to their corresponding adjacent normal tissues, respectively. In particular, esophageal squamous cell carcinoma displayed strong expression of EphA2, however this expression was reduced when compared to normal esophagus tissue. Although EphA2 was found in normal esophagus, the esophageal squamous cell carcinoma displayed the strongest expression of EphA2 compared to cardia, stomach, colorectal, pancreatic adenocarcinoma and hepatocellular carcinoma. Remarkably, EphA2 was overexpressed in three adenocarcinomas, including esophageal, cardia and pancreatic adenocarcinoma, compared to adjacent normal tissues. Furthermore, the EphA2 receptors were differentially localized in these three carcinomas. In esophageal and cardia adenocarcinoma EphA2 was overexpressed at the intracellular part of malignant cells, whereas in pancreatic adenocarcinoma the plasma membrane highly expressed EphA2. Finally, the data show that EphA2 expression did not correlate with the pathologic differentiation in any of the eight carcinomas. Discussion In conclusion, the data suggest that EphA2 receptor is a target structure in esophageal, cardia and pancreatic adenocarinoma and suitable for further analysis of EphA2 receptor-binding molecules in these three carcinomas. Based on this study it is proposed to explore future targeting agents dependent on the cellular localization of EphA2. Since the EphA2 receptor is strongly expressed in esophageal squamous cell carcinomas compared to non-squamous cell carcinomas, it is suggested to expand the analyses of EphA2 to other organs, particularly those having high incidences of squamous cell carcinoma formation.

Einleitung Das frühzeitige Erkennen und die gezielte Therapie sind entscheidend für die erfolgreiche Behandlung von Krebserkrankungen. Dazu finden Antikörper und Peptide als Theranostika immer häufiger Anwendung in der zielgerichteten Bildgebung und Therapie. Diese können direkte therapeutische Effekte durch Bindung an Zielstrukturen maligner Tumoren induzieren. Weiterhin können spezifische Peptide oder Antikörper an Pharmazeutika oder diagnostische Agenzien gekoppelt werden, um eine zielgerichtete Diagnose und Therapie für Krebserkrankungen zu ermöglichen. Der Ephrin Typ-A Rezeptor 2 (EphA2) spielt wichtige Rollen in der Karzinogenese und Angiogenese. Dieser Rezeptor ist von besonderem Interesse, da er eine vielversprechende Zielstruktur für die Detektion und Behandlung von Krebserkrankungen darstellt. Bevor aber gegen EphA2 Rezeptoren gerichtet Peptide oder Antikörper als selektive Agenzien zum Einsatz kommen, ist es wichtig exakte Expressionsmuster von EphA2 in maligenen Tumoren und in Normalgeweben zu bestimmen. Methode Das Expressionsmuster des EphA2 Rezeptors wurde im Normalgewebe sowie in maligenen Tumoren, acht verschiedener Organe des Verdauungsapparates, durch immunhistochemische Färbungen untersucht. Ergebnisse Die Analyse des EphA2 Rezeptors in Gewebeschnitten von Magen-, Kardia-, und Cholangiokarzinomen sowie hepatozellulären Karzinomen zeigte eine unveränderte Expression verglichen mit anliegendem Normalgewebe. Insbesondere im Plattenepithelkarzinom des Ösophagus wurde eine starke Expression des EphA2 Rezeptors festgestellt, die jedoch im Vergleich zum gesunden Ösophagus geringer ausfiel. Obwohl EphA2 im Ösophagus detektiert wurde, zeigten korrespondierende Plattenepithelkarziome die stärkste Expression verglichen mit Kardiakarzinomen, Magen-karzinomen, kolorektalen und pankretischen Karzinomen als auch mit hepatozellulären Karzinomen. Hervorzuheben ist, dass die Überexpression des EphA2 Rezeptors in Adenokarzinomen des Ösophagus und des Pankreas sowie in Kardiakarzinomen, im Vergleich zum Normalgewebe detektiert wurde. Darüber hinaus waren die EphA2 Rezeptoren in diesen drei Adenokarzinomen unterschiedlich lokalisert. So wurde EphA2 in Kardiakarzinomen und ösophagialen Adenokarzinomen vor allem intrazellulär expremiert, wohingegen in pankreatischen Adenokarzinomen EphA2 in der Plasmamembran detektiert wurde. Schliesslich konnte gezeigt werden, dass die Expression des EphA2 Rezeptors in allen acht untersuchten Karzinomen nicht mit der pathologischen Differenzierung der Tumorer-krankungen assoziiert war. Schlussfolgerung Diese Daten lassen darauf schließen, dass der EphA2 Rezeptor eine Zielstruktur für ösopagilae und pankreatische Adenokarzinome sowie Kardiakarzinome ist und sich für weitere Analysen EphA2-bindender Moleküle eignet. Darauf basierend sollten weitere zielgerichtete Agenzien erforscht werden, die abhängig von der zellulären Lokalisation von EphA2 eingesetzt werden können. Da die stärkste EphA2-Expression im Plattenepithel- karzinom des Ösophagus, verglichen mit anderen Karzinomen detektiert wurde, sollte die Analyse von EphA2 auch auf andere Organe ausgeweitet werden, insbesondere Organe, welche hohe Inzidenzen zur Bildung von Plattenepithelkarzinomen haben.