Maligne Lymphome – Molekulare Mechanismen und therapeutische Implikationen deregulierter Signalwege

Abstract

Schwerpunkt der eigenen wissenschaftlichen Arbeiten ist die Erforschung der Pathogenese reifzelliger lymphatischer Neoplasien. Es ist das Ziel dieser Arbeiten, molekulare und/oder genomische Schlüsseldefekte zu identifizieren, um zum einen die Pathogenese dieser Erkrankungen besser verstehen zu können und zum anderen, basierend auf entsprechenden Defekten, zielgerichtete Therapiestrategien zu entwickeln. Fokus der eigenen Arbeiten ist dabei insbesondere die Analyse deregulierter Transkriptionsfaktoren und Signalwege sowie deren Rolle für Wachstum, Schutz vor Zelltod sowie Störung zellulärer Differenzierungsprogramme. Im Rahmen dieser Arbeiten konnten insbesondere Schlüsselbefunde der Pathogenese des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL), des anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL) sowie des Sézary-Syndroms, einer Sonderform kutaner T-Zell-Lymphome, erhoben werden. Insbesondere wurde im cHL und ALCL u.a. die pathogenetisch wichtige aberrante AP-1-Aktivität beschrieben, und es wurden Mechanismen der Apoptoseresistenz oben genannter Lymphomentitäten aufgearbeitet. Darüber hinaus konnten wir einen Mechanismus der ungewöhnlichen Dedifferenzierung der Hodgkin-/Reed-Sternberg (HRS)-Zellen beschreiben, der auf der funktionellen Blockade B-Linien-spezifischer Transkriptionsfaktoren beruht. Basierend auf dieser Arbeit wurde ein Konzept der Reprogrammierung der HRS-Zellen entwickelt, welches neben einer möglichen prognostischen und therapeutischen Relevanz zur Identifizierung eines neuen Mechanismus der Onkogenaktivierung über long-terminal-repeat-Elemente der DNA führte. Wir konnten zudem aufzeigen, dass sich am cHL erhobene Befunde und Konzepte auf andere Lymphomentitäten wie beispielsweise das primäre Effusionslymphom übertragen lassen. Im Hinblick auf einen möglichen translationalen Ansatz konnten, basierend auf den identifizierten molekularen Defekten, bereits vielversprechende in vitro- und teilweise in vivo- Untersuchungen u.a. mit Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitoren, Arsenderivaten oder CSF1R-blockierenden Substanzen durchgeführt werden. Letztendlich ist es das Ziel der eigenen Arbeiten, einen Beitrag zur Entwicklung zielgerichteter und wenig toxischer Therapiestrategien zur Behandlung maligner Lymphome zu leisten.

Main focus of the the own scientific work is the pathogenesis of mature lymphoid neoplasias. It is the aim to identify molecular and/or genomic defects to understand the underlying pathogenic mechanisms of these diseases and to develop targeted treatment strategies. In particular, we focus on deregulated transcription factors and signaling pathways. Key defects of classical Hodgkin lymphoma (cHL), anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and Sézary syndrome have already been identified. We have discovered the aberrant AP-1 activity and described mechanisms of apoptosis resistance of the above mentioned lymphomas. Furthermore, the mechanisms of cellular dedifferentiation of the malignant Hodgkin-/Reed-Sternberg cells of cHL have been identified. Based on these results, a concept for HL-pathogenesis was developed which ultimately resulted in the discovery of a new mechanism of oncogene activation by DNA long-terminal-repeat element derepression. Regarding possible therapeutic implications of this work, promising preclinical results could be obtained by treatment of lymphoma cells with tyrosine-kinase inhibitors, arsenic or CSF1R-inhibiting small compounds. It is the aim of the presented work to develop targeted treatment strategies based on pathogenetically relevant molecular defects.