Die Rolle von growth arrest specific protein 6 im Aldosteron induzierten Endorganschaden: Untersuchungen an einem Knockout-Mausmodell

Abstract

Growth arrest specific protein 6 (Gas 6) spielt eine Rolle bei inflammatorischen Nierenerkrankungen, Gefäßremodeling, Zelladhäsion und Thrombusbildung. Wir untersuchten die Beteiligung von Gas 6 im Aldosteron induzierten Endorganschaden, nachdem wir feststellten, dass die Gas 6 Expression in Ratten mit hohen Aldosteron- Spiegeln angestiegen ist. Eine Mineralokortikoid-Rezeptor-Blockade schützte diese Ratten vor Endorganschäden und senkte die Gas 6 Spiegel. Das selbe Verhalten wurde in Versuchen in der Zellkultur beobachtet. Glatte Gefäßmuskelzellen, die mit Aldosteron inkubiert wurden erhöhten die Gas6 Expression. Um nun die pathophysiologische Relevanz zu untersuchen, erhielten Gas6 Knockoutmäuse (-/-) und Mäuse ohne einen Knockout für Gas 6 (+/+), nach einer Uninephrektomie, Deoxycorticosteronacetat (DOCA). Hier handelt es sich um eine Vorstufe von Aldosteron, für die Nager besonders sensibel sind. Nach sechs Wochen zeigten die Knockoutmäuse den gleichen Blutdruckanstieg wie die Wildtypmäuse. Jedoch waren die Gas 6 -/- Mäuse vor einer Herzhypertrophie geschützt, im Gegensatz zu den Gas 6 +/+ Mäusen. Die histologischen Untersuchungen von Interleukin 6 und Collagen IV zeigten zudem eine verminderte Inflammation und Fibrosierung der Gas 6 -/-. Die Untersuchung der Nieren und Nierenfunktion zeigte ähnliches. Gas 6 -/- Mäuse hatten eine geringere Albuminurie und eine reduzierte renale Entzündung und Fibrose. Die Abwesenheit von Gas 6 bewirkte eine Veringerung der Effekte von Aldosteron auf das kardiale und renale Remodeling, wobei der Blutdruck dabei keine Rolle spielt. Gas 6 scheint eine Rolle zu spielen in der Entwicklung einer Aldosteron induzierten Endorganschädigung. Da Gas 6 zudem Vitamin K- abhängig gebildet wird, könnte es eine klinische Relevanz in Bezug auf den Einsatz von Antikoagulantien wie z.B. Warfarin geben.

Growth arrest specific protein 6 (Gas 6) is involved in inflammatory kidney diseases, vascular remodeling, cell adhesion, and thrombus formation. We explored a role for Gas 6 in aldosterone-induced target organ damage. We observed that Gas 6 was upregulated in rats with high aldosterone levels. Mineralocorticoid receptor blockade prevented target organ damage and decreased the elevated Gas 6 expression. Vascular smooth muscle cells given aldosterone increased their Gas 6 expression in vitro. To test the pathophysiological relevance, we investigated the effects of deoxycorticosterone acetate (DOCA) on Gas 6 gene-deleted (−/−) mice. After 6 weeks DOCA, Gas 6−/− mice developed similar telemetric blood pressure elevations compared to wild-type mice but were protected from cardiac hypertrophy. Cardiac expression of interleukin 6 and collagen IV was blunted in Gas 6−/− mice, indicating reduced inflammation and fibrosis. Gas 6−/− mice also had an improved renal function with reduced albuminuria, compared to wild-type mice. Renal fibrosis and fibronectin deposition in the kidney were also reduced. Gas 6 deficiency reduces the detrimental effects of aldosterone on cardiac and renal remodeling independent of blood pressure reduction. Gas 6 appears to play a role in mineralocorticoid receptor-mediated target organ damage. Furthermore, because warfarin interferes with Gas 6 protein expression, the findings could be of clinical relevance for anticoagulant choices.