Pilotstudie zum Einfluss von Simvastatin auf die Konzentration von Interleukin-6, Interleukin-8, Vascular Endothelial Growth Factor und Matrix Metalloproteinase-9 im Sulkusfluid bei chronischer Parodontitis

Abstract

Die Interleukine (IL) IL-6 und IL-8, die an der akuten und chronischen Entzündung beteiligt sind, liegen bei chronischer Parodontitis im Sulkus in erhöhter Konzentration vor. Diese Zytokine und Entzündungsmediatoren veranlassen die Ausschüttung von Matrixmetalloproteinasen (MMP-9), die abbauend auf die extrazellulären Gewebsabschnitte und den umgebenden Knochen wirken. Simvastatin ist ein HMG-Co A Reduktase-Inhibitor, der bei Störungen des Fettstoffwechsels und zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Risikogruppen eingesetzt wird. Klinisch retrospektive Untersuchungen sowie in vitro Studien und in vivo Tierversuchsstudien konnten einen protektiven Effekt vor einer Progression der Parodontitis und eine Verminderung des Knochenabbaus sowie eine Erhöhung von VEGF im Knochen mit erhöhter Knochenapposition nachweisen. Ziel dieser Studie war der Nachweis einer entzündungshemmenden Wirkung durch eine Simvastatin-Standardtherapie auf die chronische Parodontitis beim Menschen. Methoden In die Studie eingeschlossen wurden 24 an chronischer Parodontitis erkrankte Patien-ten, wovon 12 Patienten der Verum- Gruppe seit mindestens 3 Monaten das Medika-ment Simvastatin einnahmen. Die tägliche Dosis variierte zwischen 5 mg/d und 40 mg/d und betrug im Median 10 mg/d. Die Patienten der Kontrollgruppe nahmen wie die der Verum-Gruppe keine immunmodulatorischen Medikamente ein und wurden als Fall-Kontroll-Studie in Alter, Geschlecht und Parodontalzustand der Verum-Gruppe zugeordnet. 7 Tage nach Erhebung des Parodontalstatus und professioneller Zahnreinigung wurde an den ersten Molaren eines jeden Quadranten zweimal Sulkusfluid entnommen und quantifiziert. Die Analyse der Sulkusflüssigkeit erfolgte nach Homogenisierung mittels handelsüblicher Sandwich-Enzymimmunoassays. Für alle Bestimmungen wurden Doppelmessungen durchgeführt, für die statistische Analyse wurden die berechneten Mediane verwandt. Zwei Proben einer gesunden Person dienten als Kontrolle. Ergebnisse Die Patienten waren im Median 66 Jahre alt, die Krankheitsdauer hinsichtlich der Parodontitis betrug im Median 5,5 Jahre für die Statin-Behandelten und 7,7 Jahre für die Patienten ohne Simvastatintherapie. Die Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Geschlechterverteilung, Alter, Größe, Gewicht und Parodontitis- Behandlungsdauer. Die Konzentrationen in der Sulkusflüssigkeit für IL-6 und IL-8 betrugen für Patienten mit Simvastatin-Einnahme im Median 3,08 ng/ml (Q25: 2,13 / Q75: 3,92) und 121,74 ng/ml (Q25: 94,06 / Q75: 190,82). Die Konzentrationen bei Patienten ohne eine kontinuierliche Statin-Therapie lagen bei 2,06 ng/ml (Q25: 1,84 / Q75: 3,14) für IL-6 und 132,43 ng/ml (Q25: 84,05 / Q75: 378,42) für IL-8. In der Gruppe mit Simvastatin-Einnahme ergaben die Messungen für MMP-9 im Median 27,61 µg/ml (Q25: 12,08 / Q75: 48,15) und in der Gruppe ohne Einnahme 28,82 µg/ml (Q25: 19,43 / Q75: 46,08). Für VEGF betrugen die Mediane der Konzentrationen in der Gruppe mit Simvastatin-Einnahme 9,91 ng/ml (Q25: 0,00 / Q75: 23,18) und in der Gruppe ohne Einnahme 18,36 ng/ml (Q25: 6,25 / Q75: 22,30). Für die gesunden Kontrollen lagen die IL-6-Konzentrationen im Median bei 0,41 ng/ml, für IL-8 bei 30,5 ng/ml, für VEGF bei 5,40 ng/ml (Q25: 5,24 / Q50: 5,40) sowie für MMP-9 bei 6,70 µg/ml (Q25: 5,89 / Q50: 6,70). Für BOP zeigte sich zwischen den Gruppen mit Simvastatin-Einnahme (41,26%) und ohne Einnahme (22,59%) ein signifikanter Unterschied. Statin-behandelte Patienten zeigten keine signifikanten Unterschiede für die Konzentrationen von IL-6, IL-8, VEGF und MMP-9. Deutliche nicht signifikante Unterschiede zeigten sich im Hinblick auf die gesunde Kontrolle. Korrelationen mit Krankheitsdauer, Alter oder BMI waren nicht vorhanden. Diskussion Signifikante Unterschiede von IL-6 und IL-8, MMP-9 und VEGF im Sulkusfluid von Patienten mit chronischer Parodontitis unter Simvastatin-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne Simvastatin-Medikation konnten in dieser Pilotstudie nicht nachgewiesen werden. Die Einnahme von Simvastatin führte bei gleichen parodontalen Verhältnissen in den Vergleichsgruppen, anders als bei früheren Untersuchungen, bei einer geringeren Konzentration von VEGF im Sulkusfluid zu einer signifikanten Erhöhung von BOP. Hier zeigte sich ein neuer Effekt von Simvastatin auf die chronische Parodontitis. Die gesunde Kontrolle zeigte jedoch wie erwartet deutlich niedrigere Konzentrationen von IL-6, IL-8, MMP-9 und VEGF im Vergleich zu beiden an chronischer Parodontitis erkrankten Gruppen. Ob eine Erhöhung der Dosis, die Dauer der Einnahme und die Applikationsart möglicherweise einen positiven Effekt auf die chronische Parodontitis haben könnten, konnte in vorliegender Studie nicht geklärt werden.

Interleukins (IL) IL-6 and IL-8 which are involved in acute and chronic inflammation in chronic periodontitis are increased in the gingival crevicular fluid (GCF). These cyto-kines and inflammatory mediators induce the secretion of Matrix Metalloproteinases (MMP-9) which have a degrading effect on the extracellular tissue and the surrounding bone. Simvastatin is a HMG-CoA reductase inhibitor in treating disorders of lipid metabolism and in preventing cardiovascular disease in high-risk groups. Retrospective studies and clinical in vitro and in vivo (animal) studies have demonstrated a protective effect against progression of periodontal disease, a reduction in bone breakdown and an increase of VEGF in bone resulting in increased bone apposition. The aim of this study was to demonstrate an antiinflammatory effect of simvastatin by standard therapy on chronic periodontitis. Methods 24 patients with chronic periodontitis were included in the study. 12 of whom were treated with simvastatin (treatment group) for at least 3 months, the remaining 12 patients served as controls. None of the patients received immunmodulating therapy. Patients (treatment group / controls) were matched for age, gender and periodontal status. Seven days after the periodontal status was examined and professional tooth cleaning on the first molars of each quadrant was performed, GCF samples were taken twice and quantified. Analysis of GCF was performed after homogenization using commercial sandwich enzyme immunoassays. Measures were performed twice, for statistical analysis calculated medians were used. Two samples of a healthy person served as controls. Results In 24 patients of the treatment group and controls the median age was 66 years. Medi-an duration with regard to periodontitis was 5,5 years for statin-treated patients and 7,7 years for patients without simvastatin-therapy. Both groups did not differ in gender dis-tribution, age, height, weight and periodontal treatment. Median concentrations in GCF for IL-6 and IL-8 for patients taking simvastatin were 3,08 ng / ml (Q25: 2,13 / Q75: 3,92) and 121,74 ng / ml (Q25: 94,06 / Q75: 190,82). Concentrations in patients without statin therapy were at 2,06 ng / ml (Q25: 1,84 / Q75: 3,14) for IL-6 and 132,43 ng / ml (Q25: 84,05 / Q75: 378,42) for IL-8. In the group receiving simvastatin MMP-9 amounted to a median of 27,61 ug / ml (Q25: 12,08 / Q75: 48,15), in the group without statins 28.82 g / ml (Q25: 19,43 / Q75: 46,08). Median concentrations of VEGF in the simvastatin-group were 9,91 ng / ml (Q25: 0 / Q75: 23,18), in the control group 18,36 ng / ml (Q25: 6, 25 / Q75: 22,30). In healthy controls, median IL-6 concentrations were found to be 0,41 ng / ml, in IL-8 30,5 ng / ml, in VEGF 5,40 ng / ml (Q25: 5,24 / Q50 : 5,40), in MMP-9 6,70 ug / ml (Q25: 5,89 / Q50: 6,70). Statin-treated patients did not show significant differences neither in IL-6 and IL-8 concentrations, nor in VEGF and MMP-9. Significant differences were observed regarding healthy control. No correlations regarding disease duration, age and BMI were found. Discussion In our study simvastatin-therapy has lead to significant increase of BOP. In this pilot study a reduction of IL-6 and IL-8, VEGF and MMP-9 in GCF of patients with chronic periodontitis under simvastatin therapy compared to patients without simvastatin medi-cation could not be detected. The periodontally healthy control showed remarkable lower concentrations regarding IL-6, IL-8, VEGF and MMP-9 compared to two groups suffering from chronic periodontitis. Whether increase of the dose, duration of drug-intake or drug- administration might have a positive effect on chronic periodontitis could not be clarified in the present study.