Peripheral opioid receptor blockade increases postoperative morphine demands: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Abstract

Experimental studies suggest that a large proportion of opioid analgesia can be mediated by peripheral opioid receptors. This trial examined the contribution of such receptors to clinical analgesia induced by intravenous morphine. We hypothesized that the selective blockade of peripheral opioid receptors by methylnaltrexone (MNX) will increase the patients’ demand for morphine to achieve satisfactory postoperative pain relief. In a double-blind, placebo-controlled, sequential two-center trial, 50 patients undergoing knee replacement surgery were randomized (1:1) to receive either subcutaneous MNX (0.9 mg/kg) (hospital I: n=14; hospital II: n=11) or saline (hospital I: n=13; hospital II: n=12) at the end of surgery. Primary endpoint was the cumulative amount of intravenous morphine administered during the first 8 hours. Secondary endpoints were pain scores at rest and during movement (by Numerical Rating Scale and McGill Questionnaire), vital signs, adverse side effects and withdrawal symptoms. After MNX, demands for morphine (hospital I: 35.31 ± 12.99 mg vs 25.51 ± 7.92 mg, P=0.03; hospital II: 35.42 ± 11.73 mg vs 24.8 ± 7.84 mg, P=0.02; pooled data: P<0.001; means ± SD) were strongly (by about 40 %) increased. Secondary endpoints were similar in all groups (P>0.05). Thus, a significant proportion of analgesia produced by systemically administered morphine is mediated by peripheral opioid receptors. Drugs that selectively activate such receptors should have the potential to produce powerful clinical pain relief.

Experimentelle Studien zeigen, dass ein beachtlicher Anteil von Opioidanalgesie durch periphere Opioidrezeptoren hervorgerufen werden kann. Diese Studie untersuchte den Beitrag dieser Rezeptoren an der klinischen Schmerzreduktion, hervorgerufen durch intravenöses Morphin. Wir stellten die Hypothese auf, dass sich durch die selektive Blockade der peripheren Opioid Rezeptoren durch Methylnaltrexone (MNX) der benötigte postoperative Bedarf an Morphin, der für eine zufriedenstellende postoperative Schmerzlinderung benötigt wird, erhöht. In einer doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden in zwei Krankenhäusern sequentiell 50 Patienten, die sich einer Operation zum Kniegelenkersatz unterzogen randomisiert (1:1) um nach der Operation subkutan entweder MNX (0.9 mg/kg) (Krankenhaus I: n=14; Krankenhaus II: n=11) oder Kochsalzlösung (Krankenhaus I: n=13; Krankenhaus II: n=12) zu erhalten. Primärer Endpunkt war der kumulative Verbrauch von intravenös appliziertem Morphin währen der ersten 8 Stunden. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Schmerzwerte in Ruhe und Bewegung (gemessen mit der Numerischen Schmerz-Skala und McGill Schmerzfragebogen), Vitalparameter, unerwünschte Arzneimittel-wirkungen und Entzugssymptome. Nach Applikation von MNX kam es zu einem starken Anstieg (ca. 40%) des Morphinbedarfs (Krankenhaus I: 35.31 ± 12.99 mg versus 25.51 ± 7.92 mg, P=0.03; Krankenhaus II: 35.42 ± 11.73 mg versus 24.8 ± 7.84 mg, P=0.02; zusammengefasst: P<0.001; Mittelwerte ± Standardabweichungen). Sekundäre Endpunkte waren in allen Gruppen ähnlich (P>0.05). Dies zeigt, dass ein signifikanter Anteil der durch systemisch appliziertes Morphin hervorgerufenen Analgesie über periphere Opioidrezeptoren vermittelt wird. Arzneistoffe die selektiv solche Rezeptoren aktivieren, sollten das Potential für eine wirkungsvolle klinische Schmerzlinderung haben.