dc.contributor.author
Heinzerling, Lucie Margarete
dc.date.accessioned
2018-06-08T01:15:12Z
dc.date.available
2007-04-11T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13146
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-17344
dc.description
Titeldatei
Einleitung, Zielsetzung
Erkenntnisse präklinischer Untersuchungen
Diskussion
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Das maligne Melanom ist eine Tumorerkrankung mit steigender Inzidenz, von der
vor allem jüngere Patienten betroffen sind. Patienten mit Metastasen der Haut,
der Subkutis oder der Lymphknoten haben eine mittlere Überlebenszeit von 12
Monaten, bei Patienten mit viszeralen Metastasen beträgt diese nur etwa 5
Monate. Zur Zeit steht bei fortgeschrittener Erkrankung mit Fernmetastasen
keine kurative Therapie zur Verfügung. Interleukin-12 (IL-12) ist ein
Schlüsselmediator sowohl der angeborenen als auch der zellulären Immunität und
verbessert die Tumorerkennung durch Induktion von HLA- Klasse-I- und -II-
Molekülen sowie des Zelladhäsionsmoleküls Intercellular Adhesion Molecule-I
(ICAM-I) auf Melanomzellen. Ausserdem wird die Tumorabwehr durch
Differenzierung naiver CD4+ T-Zellen zu T-Helfer 1-Zellen, durch Aktivierung
zytotoxischer T-Lymphozyten und natürlicher Killer (NK)-Zellen, sowie einer
anti-angiogenetischen Wirkung gefördert. Diese Eigenschaften haben IL-12 zu
einem potentiell vielversprechenden Krebs-Therapeutikum gemacht. Klinische
Phase I/II Studien mit rekombinantem IL-12 mussten jedoch aufgrund der
schwerwiegenden Toxizität mit zwei Todesfällen abgebrochen werden. In den hier
vorgestellten Studien wird die Applikation von IL-12 kodierender Plasmid DNA
zunächst bei der Maus, dann beim Schimmel und schliesslich beim Menschen
untersucht. Intramuskuläre Applikation von IL-12 kodierender Plasmid DNA bei
B16 Melanomen in der BL/6 Maus war protektiv gegen Metastasenbildung, zeigte
jedoch keine Effekte auf bereits etablierte subkutane Tumoren. Demgegenüber
induzierte die intratumorale Injektion von IL-12 kodierender DNA
Tumorregression von etablierten Melanommetastasen sowie eine systemische
Immunantwort mit Induktion von IFN-. Es zeigte sich sowohl eine
Antitumorwirkung bei etablierten B16 Melanomen in der BL/6 Maus als auch bei
etablierten humanen Melanomen in der Nacktmaus. Depletionsversuche in der
Nacktmaus zeigten, dass diese Antitumorwirkung zum Teil über NK-Zellen
vermittelt ist. Interessanterweise kam es jedoch auch in Abwesenheit von T-
und NK-Zellen zu einer Tumorregression. Diese Regression konnte auf die anti-
angiogenetische Wirkung von IL-12 zurückgeführt werden, da das
Vaskularisierungsmuster in den behandelten Tumoren verändert war. Um bessere
Aussagen über die Wirkung der IL-12 kodierenden Plasmid DNA bei dem
natürlichen metastasierenden Melanom machen zu können, wurde eine
Therapiestudie an einem neuen Tiermodell untersucht - an Schimmeln, die an
metastasiertem Melanom erkrankt waren. Auch bei diesen erkrankten Tieren
führte die Injektion von humaner IL-12 kodierender Plasmid DNA zur Induktion
von Interferon- und einer Rückbildung von Metastasen. In einer klinischen
Studie mit intratumoraler Applikation von IL-12 kodierender Plasmid DNA bei 9
bereits stark vortherapierten Patienten mit metastasiertem Melanom zeigten
sich ebenfalls Tumorregressionen. Hierbei konnte sowohl eine lokale
Tumorregression (bei 7 von 9 Patienten) als auch ein systemisches Ansprechen
beobachtet werden. Bei 4 Patienten kam es zu einer Regression von
Fernmetastasen, bei 3 Patienten zu einem Gesamtansprechen (1 komplette
Remission und 2 Stabilisierungen der Erkrankung). Immunologische Wirkungen mit
einem Anstieg von IFN- im Serum und in injizierten Tumorknoten, einer lokalen
Tumorinfiltration mit Lymphozyten und einem Anstieg der Tumorantigen-
spezifischen Antikörper im Serum konnten ebenfalls dokumentiert werden. IL-12
kodierende Plasmid DNA zeigte sowohl in allen untersuchten Tiermodellen als
auch in einer klinischen Phase I/II Studie am Menschen Wirksamkeit bei
etablierten Melanommetastasen sowie gute Verträglichkeit und erweitert damit
grundlegend das Behandlungsspektrum in der Therapie des Melanoms. In
Kombination mit anderen therapeutischen Ansätzen könnte die Wirksamkeit IL-12
kodierender Plasmid DNA synergistisch verstärkt werden. Darüberhinaus ist der
Einsatz IL-12 kodierender Plasmid DNA auch in der Behandlung anderer
Krebserkrankungen denkbar.
de
dc.description.abstract
Malignant melanoma is a tumor with rising incidence mostly affecting younger
people. In patients with metastases of skin, subcutis, or lymph nodes mean
survival is 12 months. Patients with visceral metastases only show a mean
survival of 5 months. For patients with advanced disease there is currently no
curative therapy available. Interleukin-12 (IL-12) is a key mediator of innate
and cellular immunity and improves tumor recognition by inducing HLA class I
and II as well as the Intercellular Adhesion Molecule-I (ICAM-I) on melanoma
cells. Furthermore, the tumor defense is strengthened by differentiating naive
CD4+ T cells into T-helper 1-cells, by activating cytotoxic T-lymphocytes and
natural killer (NK)-cells, as well as an anti-angiogenetic effect. These
characteristics make IL-12 a promising candidate for cancer therapy. Clinical
phase I/II trials using recombinant IL-12 had to be halted due to unforeseen
toxicity including two fatalities. In the studies presented here the
application of IL-12 encoding plasmid DNA is investigated in mice, grey horses
and in humans. Intramuscular application of IL-12 encoding plasmid DNA in B16
melanoma in BL/6 mice was protective against the manifestation of metastases,
but did not show any effect on established tumors. However, intratumoral
injection of IL-12 encoding DNA induced tumor regression of established
melanoma metastases, as well as a systemic immune response with the induction
of IFN-g. Intratumoral IL-12 encoding plasmid DNA exhibited an anti-tumor
effect in established B16 melanoma in BL/6 mice as well as in established
human melanomas in nude mice. Part of this response is mediated by NK-cells as
shown in depletion experiments. Interestingly, tumor regression could also be
observed in the absence of T- and NK-cells. This regression was attributed to
the anti-angiogenetic effect of IL-12, as the pattern of vascularisation of
treated tumors showed fundamental differences compared to the untreated ones.
To be able to better assess the effect of IL-12 encoding plasmid DNA in
naturally metastasizing melanoma, we undertook a therapy study in a new animal
model - grey horses, that suffered from metastasizing melanoma. Similarly, in
these diseased animals the injection of human IL-12 encoding plasmid DNA
induced equine interferon-g and a regression of metastases. In a clinical
trial with intratumoral application of IL-12 encoding plasmid DNA in nine
heavily pretreated patients with metastasizing melanoma induced tumor
regression. Specifically, local tumor regressions (in seven out of nine
patients) as well as systemic responses could be observed. Four patients
showed a regression of distant metastases, three patients an overall response
(one complete remission and two stabilizations of disease). Immunological
effects included an increase of IFN-g in the serum and in injected tumors, a
local tumor infiltration with lymphocytes and an increase of tumor antigen-
specific antibodies in the serum. IL-12 encoding plasmid DNA was effective in
all preclinical models investigated as well as in a clinical phase I/II study
in human patients. Effectiveness in established disease and excellent
tolerability point to the potential use in the therapy of melanoma patients.
The combination of IL-12 encoding DNA with other therapeutic approaches could
additionally render synergistic effects. Furthermore, IL-12 encoding plasmid
DNA could be used for the treatment of other tumors.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Immuntherapie des Melanoms mit Plasmid DNA Erkenntnisse aus der
präklinischen und klinischen Forschung
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Grabbe
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Stingl
dc.date.accepted
2006-11-13
dc.date.embargoEnd
2007-01-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002878-6
dc.title.translated
Immunotherapy of Melanoma with Plasmid DNA Findings from preclinical and
clinical research
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002878
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