Pharmacological stimulation of the AT2 receptor activates endogenous neuro- protective and neuro-regenerative mechanisms via BDNF-mediated signaling

Abstract

The renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in the initiation and progression of cardiovascular diseases. The detrimental actions of the AT1 receptor (AT1R) including cardiac and vascular hypertrophy, inflammation and apoptosis have been well established and described. Recently, several publications have suggested novel, protective actions of the RAS not only in the cardiovascular- but also in the nervous system. The so-called protective arm of the RAS includes AT2- and Mas receptors and is characterized by effects different from and often opposing those of the AT1R. In the current work, the neuro-protective and neuro-regenerative potential of AT2R stimulation was studied in detail. In an animal model of stroke, indirect stimulation of AT2R reduced stroke volume and promoted neuronal survival accompanied by improved sensomotoric functions. In animals subjected to spinal cord injury, AT2R stimulation ameliorated locomotor performance in a time-dependent manner suggesting involvement of neuro-regenerative processes. An extensive analysis of the tissue samples revealed elevated numbers of regenerating axons cranially and caudally from the lesion area in animals treated with an AT2R agonist. The underlying mechanisms were elucidated using gene expression analysis and morphological assays. The results showed for the first time that the neuro-protective and neuro-regenerative actions of AT2R are mediated through a defined neurotrophic pathway.

Entstehung und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen werden maßgeblich durch das Renin-Angiotensin-System (RAS) beeinflusst. Viele der pathologischen Effekte des AT1-Rezeptors (AT1R), darunter Herz- und Gefäßhypertrophie, Inflammation und Zelltod, sind mittlerweile weitgehend untersucht. In mehreren kürzlich erschienenen Publikationen wurde jedoch beschrieben, dass dem RAS auch eine protektive Seite zukommt und dies nicht nur auf kardiovaskulärer Ebene, sondern auch im Nervensystem. Zum "protektiven Arm" des RAS zählen der AT2- und der MAS-Rezeptor, welche unterschiedliche, dem AT1R teilweise diametral entgegengesetzte Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden die neuroprotektiven und neuroregenerativen Effekte einer direkten AT2R-Stimulation detailliert untersucht. Im Schlaganfall-Tiermodell konnte gezeigt werden, dass die indirekte Stimulation des AT2R zu einer Reduktion des Infarktareals führt und neuronalen Zelluntergang inhibiert, wobei sich dies auch in einer verbesserten sensomotorischen Leistung der Versuchstiere bemerkbar machte. Bei Versuchstieren mit Rückenmarksverletzung zeigte eine direkte AT2R-Stimulation in zeitabhängiger Weise einen positiven Einfluss auf deren Lokomotor-Funktion, was auf zu Grunde liegende neuroregenerative Prozesse schließen ließ. In ausführlichen Analysen von Gewebeproben konnte demonstriert werden, dass die mit einem AT2R-Agonisten behandelte Tiere in cranial und caudal der Läsion gelegenen Regionen eine vermehrte Anzahl an regenerierenden Axonen aufweisen. Zur Darstellung des zugrundeliegenden Mechanismus kamen Expressionsanalysen und morphologische Assays zum Einsatz. Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die neuroprotektiven und neuroregenerativen Effekte des AT2R durch definierte neurotrophe Signalwege vermittelt werden.