Der Zusammenhang zwischen den Blutplasmakonzentrationen des zirkulierenden Insulin-like-Growth-Factor-1 sowie des Insulin-like-Growth-Factor-Binding- Protein-3 und dem funktionell-neurologischen Outcome nach ischämischem Schlaganfall

Abstract

Einleitung: Die Datenlage zu neuroprotektiven Auswirkungen des Insulin-like- Growth-Factor-1 (IGF-1) und dem Insulin-like-Growth-Factor-Binding-Protein-3 (IGFBP-3) auf hypoxisch-ischämisch verletztes Hirngewebe ist bisher nicht eindeutig gewesen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Zusammenhänge zwischen den in der Akutphase gemessenen Humanplasmaspiegeln der beiden Proteine und dem funktionell-neurologischen Outcome von Schlaganfallpatienten nach drei Monaten untersucht. Methodik: In Heparinplasmaproben von Schlaganfallpatienten, die der EARLY-Studie (NCT00562588) entstammen, wurden mittels Chemilumineszenz-Immunoassay die IGF-1- und die IGFBP-3-Plasmawerte am Tag des Studieneinschlusses (Tag 0) und an Tag 8 nach dem ischämischen Ereignis bestimmt. Das Outcome wurde drei Monate nach dem Schlaganfall anhand der modified Rankin Scale (mRS) festgestellt; ein schlechtes Outcome war definiert als mRS = 3-6 Punkte. Nach Dichotomie der Studienpopulation in zwei Outcome- und zwei IGFBP-3-Gruppen wurden bivariate Dependenzanalysen durchgeführt. Zur Überprüfung von Einflussfaktoren auf die IGFBP-3-Plasmaspiegel wurde ein multiples lineares Regressionsmodell mit den IGFBP-3- Werten von Tag 0 als Kriterium erstellt. Abschließend wurde eine multiple binäre logistische Regression mit dem Outcome als Kriterium sowie sämtlichen Proteinwerten und vorher detektierten potentiellen Störfaktoren als Prädiktoren durchgeführt, um die prädiktive Eignung der Proteine zu testen. Ergebnisse: Die Kohorte bestand aus 404 Patienten. Der mittlere Wert auf der mRS bei Studienaufnahme betrug 2 (+/- 1) Punkte. 89 Patienten hatten ein schlechtes Outcome. 120 Patienten hatten niedrige IGFBP-3-Spiegel (unterhalb -2 Standardabweichungen vom alters-adjustierten Mittelwert) und 284 Patienten hatten normale IGFBP-3-Spiegel. Die Plasmaspiegel des IGF-1 und des IGFBP-3 waren positiv miteinander korreliert (Tag 0: r = 0.621, p < 0.001; Tag 8: r = 0.685, p < 0.001). In der multiplen linearen Regression zeigten die IGFBP-3-Spiegel einen Zusammenhang mit dem Patientenalter, dem Geschlecht sowie den IGF-1-Spiegeln. Nach Confounder-Adjustierung in der abschließend durchgeführten multiplen binären logistischen Regression zeigten sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den IGF-1- sowie IGFBP-3-Spiegeln an Tag 0 zum Outcome (IGF-1: OR 1.4; 95%-KI 0.9-2.4; p = 0.172; IGFBP-3: OR 0.7; 95%-KI 0.4-1.2; p = 0.167). Niedrige IGF-1-Spiegel an Tag 8 zeigten einen signifikanten und unabhängigen protektiven Einfluss auf das Outcome (OR 0.6; 95%-KI 0.37-0.99; p = 0.044). Niedrige IGFBP-3-Spiegel an Tag 8 zeigten einen signifikanten und unabhängigen Einfluss auf ein schlechtes Outcome nach 90 Tagen (OR 2.8; 95%-KI 1.6-4.8; p < 0.001). Schlussfolgerung: Die IGF-1- und IGFBP-3-Plasmaspiegel von Tag 8 zeigten einen signifikanten und unabhängigen Zusammenhang zum Schlaganfall-Outcome nach 90 Tagen. Dies ist vermutlich die bisher erste Studie, in der die unabhängige Assoziation zwischen niedrigen IGFBP-3-Spiegeln in der Akutphase und einem schlechten funktionellen Zustand nach 90 Tagen anhand einer ausreichend großen Studienkohorte demonstriert werden konnte. Die Resultate lassen postulieren, dass der prädiktive Wert der IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel in einer Abhängigkeit zu dem Messzeitpunkt in der Akutphase nach ischämischen Schlaganfall steht.

Background: Potential neuroprotective effects of both Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) on hypoxically-ischemically injured brain tissue have been contradictorily described elsewhere. The aim of this study was to determine if plasma levels of IGF-1 and IGFBP-3 assessed in stroke patients within the acute phase are indicative of three months functional outcome. Methods: IGF-1 and IGFBP-3 plasma levels were measured using a chemiluminescence immunoassay in heparin blood samples originally taken from the EARLY-Study (NCT00562588). Assessment was implemented on admission and eight days post-stroke. Neurological deficits were assessed via modified Rankin Scale (mRS) three months after stroke occurrence, resulting in either favourable functional outcome (mRS = 0-2) or unfavourable outcome (mRS = 3-6). Bivariate dependency analyses following dichotomization of all patient parameters into two outcome groups and two IGFBP-3-level-groups were performed. In order to detect factors possibly influencing IGFBP-3 levels, a multiple linear regression model was established using the IGFBP-3-levels (day 0) as the criterion variable. A multiple binary logistic regression including the outcome as a criterion and all assessed protein levels as well as possible confounders as predictors was conducted to test for the proteins’ independent predictive value. Results: Overall, 404 Patients were included. Average mRS on admission as well as three months post- stroke were 2 (+/- 1). Out of those, 89 patients had an unfavourable outcome. IGFBP-3-levels were low in 120 patients (below -2 standard deviations from the age-adjusted mean) and normal in 284 patients. IGF-1 and IGFBP-3 plasma levels correlated with each other (day 0: r = 0.621, p < 0.001; day 8: r = 0.685, p < 0.001). In a multiple linear regression IGFBP-3-levels were associated with age, gender and IGF-1-levels. After adjusting for confounders, IGF-1 and IGFBP-3-levels measured on admission showed no significant association with the outcome in a multiple binary logistic regression (IGF-1: OR 1.4; 95%CI 0.9-2.4; p = 0.172; IGFBP-3: OR 0.7; 95%CI 0.4-1.2; p = 0.167). Low IGF-1-levels from day 8 were significantly and independently associated with a decreased risk of a poor outcome (OR 0.6; 95%CI 0.37-0.99; p = 0.044). Low IGFBP-3-levels (day 8) were significantly associated with an unfavourable outcome (OR 2.8; 95%CI 1.6–4.8; p < 0.001). Conclusion: IGF-1- and IGFBP-3-levels assessed 8 days after ischemic stroke were independently associated with functional outcome after three months. To the best of my knowledge, this is the first study to demonstrate an independent linkage between low IGFBP-3-levels in the acute phase and poor outcome in a sufficiently large cohort. The predictive value of both IGF-1- and IGFBP-3-levels might be dependent on the time of blood-sampling after a stroke.