Ein neues nanopartikuläres Kontrastmittel für die MR-Angiographie: Erste klinische Verträglichkeits- und Wirksamkeitsprüfungen

Abstract

Den größten Teil der heute im klinischen Alltag eingesetzten MR-Angiographie- Kontrastmittel stellen niedermolekulare unspezifische Gd-haltige Substanzen dar, die sich aufgrund der Größe und pharmakokinetischen Eigenschaften nach i.v. Injektion zügig in den Extrazellularraum umverteilen. Daher sind diese schnell extravasierenden Kontrastmittel für die MR-Angiographie mit hoher Auflösung und entsprechend langer Messdauer eher nicht geeignet. Zur lang anhaltenden Kontrastierung kleiner Gefäße in der hoch aufgelösten MR- Angiographie, wie sie z.B. für die Darstellung der Koronararterien erforderlich ist, werden so genannte Blut-Pool Kontrastmittel benötigt. Das in der vorliegenden Studie untersuchte Blut-Pool Kontrastmittel VSOP-C184 gehört zu der Gruppe der eisenoxidhaltigen Nanopartikel. Die Partikel von VSOP-C184 sind mit Citrat stabilisiert, während alle bisher experimentell oder klinisch geprüften Partikel-basierten MR-Kontrastmittel mit Polymeren stabilisiert sind. Hierin wird für VSOP-C184 ein Vorteil bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit gesehen. In vitro-Untersuchungen und tierexperimentelle Studien bescheinigten VSOP-C184 günstige Eigenschaften bezüglich der Relaxationsverstärkung, Verträglichkeit und Pharmakokinetik und rechtfertigten eine erste klinische Verträglichkeits- und Wirksamkeitsprüfung. Daher waren die beiden Ziele der vorliegenden Studie, in einer klinischen Phase I Studie die Verträglichkeit am menschlichen Organismus zu prüfen und in einer Phase Ib Proof-Of-Concept-Studie zu untersuchen, ob mit Hilfe dieses neuartigen Blut- Pool Kontrastmittels die Koronararterien in einer Ganzherzmessung hochaufgelöst erfasst werden können. Zur Verträglichkeitsprüfung von VSOP-C184 wurde 18 gesunden Probanden die Prüfsubstanz in einer Dosierung von 0,015, 0,045 oder 0,075 mmol Fe/kg (n=5 pro Dosis) oder ein Placebo (n=1 pro Dosis) intravenös verabreicht, wobei die niedrigste Dosis dem Probanden als langsame Infusion und die anderen Dosen als Bolus i.v. injiziert wurden. Vor und zu verschiedenen Zeitpunkten bis 13 Tage nach der i.v. Injektion der Prüfsubstanzen wurden die Vitalparameter der Probanden untersucht, deren körperliches Befinden erfasst, Blutproben für die klinische Chemie und Relaxometrie (0,94 T) abgenommen sowie Urinanalysen durchgeführt. In dieser Zeit konnten keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen registriert werden. In der höchsten Dosisgruppe traten 45 50 min. nach Injektion bei einem Probanden ein Blutdruckabfall und bei einem anderen Probanden ein Abfall der Sauerstoffsättigung auf. Beide Nebenwirkungen wurden als nicht schwerwiegende unerwünschte Wirkung mit starker Ausprägung eingestuft und können möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Beide Nebenwirkungen gingen ohne medikamentöse Intervention rasch zurück. Es konnten keine relevanten Änderungen der Vital- und Laborparameter beobachtet werden. Die typischen Parameter des Eisenstoffwechsels änderten sich erwar-tungsgemäß abhängig von der Dosis kurzfristig. Nach Applikation der Prüfsubstanz konnte in der Dosisgruppe mit 0,045 mmol Fe/kg eine T1-Relaxationszeitsverkürzung auf unter 100 ms über einen Zeitraum von 18 min. und in der Gruppe mit 0,075 mmol Fe/kg eine derartige Verkürzung über 60 min. beobachtet werden. In der Phase IB Studie wurden bei sechs gesunden Probanden in einem 1,5 T Magnetresonanztopographen zunächst nicht kontrastverstärkte Sequenzen in 3D- GRE time-of-flight Technik zur Darstellung der Koronararterien verwendet. Anschließend wurden diese nach Injektion von 0,045 mmol Fe/kg VSOP-C184 mit inversionspräparierten 3D-GRE-Sequenzen in Atemstopptechnik und in Navigatortechnik untersucht. Es wurde eine quantitative Auswertungen zur Bestimmung des Kontrastes (Signaldifferenz zu Rausch - SD/R), der Gefäßabgrenzbarkeit (vessel edge definition, VED), sowie Durchmesser und Länge der rechten Koronararterie durchgeführt und eine qualitative Auswertung vorgenommen. Statistisch wurden die Unterschiede mit dem Wilcoxon Test für gepaarte Stichproben auf Signifikanz geprüft (p < 0,05). Ergänzend wurden Daten zur Verträglichkeit und Sicherheit der Testsubstanz registriert. Nach Applikation der Prüfsubstanz konnte in der MR-Angiographie der Koronararterien eine signifikante Steigerung des SD/R und VED sowohl in den Atemstopp als auch in den Navigatormessungen nachgewiesen werden. Die Gefäßdurchmesser unterschieden sich zwischen den prä- und postkontrast Aufnahmen nicht signifikant. Dagegen gelang in den postkontrast Untersuchungen eine signifikant längerstreckige Darstellung der Koronararterien gegenüber den nativen Untersuchungen. Mit beiden Untersuchungsverfahren, Atemstopp und Navigator-Sequenzen, konnten in der post- gegenüber der präkontrast Untersuchung (in letzterer signifikant) höhere qualitative Scores erreicht werden. In 4 von 6 Fällen konnte nach Applikation von VSOP-C184 eine volumendeckende Darstellung des Herzens erzielt und ein langstreckiger Verlauf aller drei Koronararterien-hauptstämme in hoher Qualität erreicht werden. Über den gesamten Untersuchungszeitraum und der Zeit danach konnten keine relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet werden. Zusammenfassend konnte in der klinischen Phase I und Phase Ib Studie gezeigt werden, dass das Eisenoxid-basierte VSOP-C184 ein gut verträgliches Blut-Pool-Kontrastmittel für die MR-Angiographie der Koronararterien darstellt. Die lange Verweildauer des Kontrastmittels im Gefäßsystem, die für eine lange Kontrastierung genutzt werden kann, ermöglicht in einem Messvorgang die Abbildung des gesamten Herzens mit Darstellung der drei Hauptstämme der Koronararterien über die gesamte Länge. Die Ergebnisse rechtfertigen eine weitere klinische Entwicklung zur Indikation der MR-Angiographie der Koronararterien.

In the routine clinical setting, magnetic resonance angiography (MRA) is mostly performed using unspecific, low-molecular-weight gadolinium-based contrast agents. Because of their size and pharmacokinetic properties, these agents rapidly distribute into the extracellular space after IV injection. The rapid extravasation limits the use of unspecific agents for MRA with its rather long scan times that are needed to achieve high resolution. Because of these limitations, so-called blood pool contrast agents are needed for prolonged opacification of small vessels in high-resolution MR angiography, which is a prerequisite for evaluation of the coronary arteries. The blood pool contrast agent investigated in this study is VSOP-C184, which belongs to the group of iron-oxide-based nanoparticles. This new agent differs from earlier particulate MR contrast agents that have so far undergone experimental or clinical testing in that the particles have a monomeric citrate coat and not a polymeric coat. This new coating is expected to improve both the effectiveness and tolerance of VSOP-C184. In-vitro experiments and animal studies confirmed the expected favorable properties of VSOP-C184 with regard to its effects on relaxavity, tolerance, and pharmacokinetic behavior, and these results justify further clinical investigation of the tolerance and effectiveness of VSOP-C184. The aim of the present study was twofold: first, to investigate the tolerability of VSOP-C184 in humans in a clinical phase 1 trial and, second, to determine whether this new blood pool contrast agent enables high-resolution imaging of the heart and coronary arteries. Tolerance of VSOP-C184 was investigated in 18 healthy volunteers who were given the test drug at intravenous doses of 0.015, 0.045 or 0.075 mmol Fe/kg (n = 5 per dose) or placebo (n = 1 per dose). The lowest dose was administered as a slow infusion and the other doses as an IV bolus. Before administration of the contrast agent and for up to 13 days at different time points after IV injection, the subjects vital parameters were determined, physical well-being was recorded, blood was sampled for clinical chemistry and relaxometry (0.94 T), and urinalysis was performed. No serious adverse events were encountered during the study period. In the group receiving the highest dose of the contrast agent, one subject suffered a drop in blood pressure and another a decrease in oxygen partial pressure. Both effects were classified as nonserious adverse events but severe in intensity. The events were rated as being possibly associated with the study medication. In both cases, levels rapidly returned to normal without medical therapy. No relevant changes in vital or laboratory parameters were observed. As expected, there were transitional effects on iron metabolism which varied with the contrast dose administered. T1-relaxation time was shortened to less than 100 ms for 18 min in the group administered a dose of 0.045 mmol Fe/kg versus 60 min in the group receiving 0.075 mmol Fe/kg. In the phase Ib study, six healthy volunteers underwent coronary MRI at 1.5 Tesla. First, the subjects were imaged with an unenhanced 3D time-of-flight GRE sequence. Next, VSOP-C184 was injected at a dose of 0.045 mmol Fe/kg and the coronaries were imaged again with an inversion-prepared 3D GRE sequence both during breath-hold and with the navigator technique. Quantitative analysis was done to determine contrast (signal difference-to-noise (SD/N) ratio), vessel demarcation (vessel edge definition, VED), and the diameter and length of the right coronary artery. In addition, the images were qualitatively evaluated. Differences were tested for significance using the Wilcoxon test for paired samples (p < 0.05). In addition, data on the tolerance and safety of the test drug were recorded. Coronary MRA after administration of VSOP-C184 yielded significantly higher SDNd ratios and VED both for the breath-hold sequence and for the navigator technique compared with unenhanced MRA. The diameter of the right coronary artery did not differ significantly between precontrast and postcontrast images. The length of the coronary arteries visualized was significantly longer after VSOP-C184 administration than on the precontrast images. The qualitative scores assigned to the postcontrast images were higher for both techniques breath-hold and navigator sequence as compared with the precontrast images and the difference was significant for the navigator technique. In four of the six subjects, MRA using VSOP-C184 enabled volumetric imaging of the entire heart and high-quality visualization of long segments of all three main coronary arteries. No relevant adverse effects were noted during the study and the observation period. In conclusion, the clinical phase I and phase Ib studies presented here show that the iron oxide particle preparation VSOP-C184 is a well-tolerated blood pool contrast agent for MRA of the coronary arteries. The prolonged vascular opacification resulting from the long intravascular residence time of VSOP-C184 enables imaging of the entire heart and the entire length of the three main coronary arteries in a single acquisition. These results justify further clinical development of VSOP-C184 for magnetic resonance angiography of the coronary arteries.