Novel approaches to mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling: Lumping of PBPK models and systems biology

Abstract

In drug discovery and development, pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling are successfully applied to analyze and predict the time course of drug concentration and drug effect in the patient. Empirical compartment models and physiology-based pharmacokinetic (PBPK) models are routinely employed to assess the pharmacokinetics of new compounds. So far, however, both approaches are used exclusively or in parallel with little to no overlap. While PBPK models are applied to support drug discovery and preclinical development, empirical compartment models are routinely used to analyze human in vivo data of clinical trials. A methodology to bridge the gap between preclinical and clinical pharmacokinetic modeling is highly desirable. Pharmacodynamic model development is, mostly, empirically driven even though some models contain mechanistic elements and interpretations. The emerging number of systems biology models of metabolic and gene-regulatory networks as well as signaling pathways provides a framework for mechanistic pharmacodynamic modeling. Integrating PBPK and systems biology is a novel tool towards predictive pharmacokinetics/pharmacodynamics. In this thesis, we develop a new mechanistic lumping approach for reducing the dimensionality of PBPK models to establish the missing link to empirical compartment models. The lumping strategy allows to retain a physiological interpretation of the lumped model structure and its parameters. Thus, the mechanistic knowledge present in a PBPK is carried forward into late stage clinical model development. We demonstrate how our new lumping method can be applied in the context of covariate modeling in population pharmacokinetics studies. For this purpose, we illustrate the lumping of a generic PBPK model that accounts for inter- individual variability in physiological parameters, e.g., organ volumes and blood flows, and derive a generic low-dimensional compartment model with mechanistic covariates. Additionally, we demonstrate the potential of our new lumping approach to support empirical pharmacokinetic model development. As an example, we derive a generic low-dimensional compartment model for monoclonal antibody disposition incorporating the most relevant mechanistic, target- independent processes. This is of special importance since, despite the detailed knowledge about molecular processes involved in monoclonal antibody disposition, there is no established model building and evaluation strategy that guarantees consistency of the low-dimensional compartment models with the current mechanistic knowledge. In the remainder of this thesis, it is illustrated how PBPK models and system biology models can be combined to a priori predict the time course of drug effect in vivo. The strategy is exemplified for drugs targeting the IKK-NFkB singaling module to inhibit the activity of the inflammatory biomarker NFkB. A new mathematical model is developed to describe the activation and inactivation of IKK, the key regulator of NFkB, in the presence of a drug. Linking the model to a previously published model of NFkB activation allows for the prediction of the in vivo effect of a given drug on IKK as well as on downstream NFkB activation/inactivation. Surprisingly, a drug can act as an inhibitor as well as an inducer of the pathway -- depending on its concentration.

In der Wirkstofffindung und -entwicklung wird pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierung erfolgreich zur Analyse und Vorhersage des zeitlichen Verlaufes von Wirkstoffkonzentrationen und Wirkstoffeffekten im Patienten genutzt. Zur Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) neuer Wirkstoffe finden sowohl empirische Kompartimentmodelle als auch physiologiebasierte PK (PBPK) Modelle routinemäßig Anwendung. Bislang jedoch werden beide Modellierungsansätze nur parallel und mit wenigen Überschneidungen angewendet. Während die PBPK-Modellierung hauptsächlich genutzt wird, um die Wirkstofffindung und prä- und frühe klinische Entwicklung zu unterstützen, wird die empirische, kompartimentelle Modellierung routinemäßig zur Analyse humaner in vivo Daten aus klinischen Studien herangezogen. Eine Methode, die die Modellierungsstrategien aus der präklinischen und klinischen PK verbindet, ist daher von großem Interesse. Die pharmakodynamische (PD) Modellentwicklung ist bislang hauptsächlich empirisch, obwohl Modelle mit mechanistischen Elementen und Interpretationen existieren. Die mechanistische PD-Modellierung kann von der steigenden Anzahl systembiologischer Modelle, die sowohl komplexe metabolische und genregulatorische Netzwerke als auch Signalwege detailliert beschreiben, profitieren. Die Verknüpfung von PBPK und systembiologischen PD- Modellen stellt eine neuartige Herangehensweise für die Vorhersage von zeitlichen Wirkstoffeffekten dar. In dieser Dissertation, wird eine neue Methode zur mechanistischen Herleitung von klassischen Kompartimentmodellen entwickelt, die auf der Dimensionsreduktion von PBPK-Modellen mittels Lumping basiert. Unsere Lumping-Strategie erlaubt es, eine physiologische Interpretation der niedrigdimensionalen Modellstruktur sowie der Modellparameter beizubehalten. Damit werden die mechanistischen Kenntnisse, die im PBPK-Modell vorhanden sind, in die in späteren, klinischen Entwicklungsphasen verwendeten Kompartimentmodelle transferiert. Außerdem wird gezeigt, inwiefern die neue Lumping-Methode die mechanistische Kovariaten- Modellierung in populationspharmakokinetischen Studien unterstützt. Mittels Lumping eines PBPK-Modells, welches interindividuelle Variabilität in physiologischen Parametern, wie zum Beispiel Organvolumina und Blutflussraten, berücksichtigt, leiten wir ein allgemeingültiges, niedrigdimensionales Kompartimentmodell mit mechanistischen Kovariaten her. Wir erweitern außerdem unseren Lumping-Ansatz, um die empirische PK-Modellentwicklung für monoklonale Antikörpern zu unterstützen. Dieses Beispiel ist von besonderer Bedeutung, da es für diese Wirkstoffklasse bislang keine etablierte Strategie zur Modellentwicklung und -evaluation gibt, die mit dem existierendem Wissen über relevante molekulare Verteilungs- und Eliminationsprozesse konsistent ist. Im letzten Teil der Dissertation zeigen wir beispielhaft, inwiefern PBPK und systembiologische Modelle miteinander verknüpft werden können, um den zeitlichen Verlauf von Wirkstoffeffekten in vivo vorherzusagen. Wir erläutern die Strategie am Beispiel von Wirkstoffen, die mit dem IKK-NFκB-Signalweg interagieren, um die Aktivität des inflammatorischen Biomarkers NFκB zu senken. Wir entwickeln ein neues mathematisches Modell, welches die Aktivierung und Inaktivierung von IKK, den wichtigsten Regulator von NFκB, in der Anwesenheit eines Wirkstoffes beschreibt. Durch die Integration eines bereits veröffentlichten Modells der NFκB-Aktivierung in das Modell der IKK-Regulation und die Verknüpfung der systembiologischen Modelle mit einem PBPK-Modell, können wir den zeitlichen und gewebsspezifischen Effekt eines Wirkstoffes sowohl auf IKK als auch auf NFκB vorhersagen.