Funktionen der Mitochondrien bei neuronaler Aktivität im Hippocampus der Ratte und des Menschen

Abstract

Die Funktionen von Mitochondrien bei Aktivität von intakten zentralen Nervenzellen sind bisher kaum untersucht worden. In den Studien, die der vorliegen Habilitationsschrift zugrunde liegen, wurden Mitochondrienfunktionen bei neuronaler Aktivität im physiologischen Bereich und bei Epilepsie im Hippocampus der Ratte und des Menschen untersucht. Dazu wurden lebendige Hirnschnittpräparate verwendet, und elektrophysiologische Techniken mit Fluoreszenzmessungen bei hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung kombiniert. Die Ergebnisse legen im Kern folgende Schlußfolgerungen nahe: 1) Es existiert eine Feinabstimmung von neuronaler Aktivität im physiologischen Bereich und mitochondrialem Energiemetabolismus (neurometabolische Kopplung). 2) Bei dieser neurometabolischen Kopplung stellen schnelle Erhöhungen der mitochondrialen Ca2+-Ionen Konzentration ein wesentliches Integrationssignal dar. 3) Komplexe neuronale Netzwerkaktivität ist besonders empfindlich gegenüber Absenkungen des pO2 und den damit assoziierten Veränderungen des mitochondrialen Redox-Status. 4) Unter pathologischen Bedingungen wie Epilepsie kann es zu akuten und chronischen Funktionsstörungen der Mitochondrien kommen, die zum Teil durch Ca2+-Ionen vermittelt sind und mit mitochondrialer Membran-Depolarisation, Produktion von ROS und metabolischer Dysfunktion einhergehen. Damit wurde gezeigt, daß Funktionen der neuronalen Mitochondrien und neurometabolische Kopplung eine essentielle Bedeutung für die komplexen und plastischen Leistungen von Nervenzellen und neuronalen Netzwerken unter physiologischen Bedingungen haben. Unter pathologischen Bedingungen wie Epilepsie kann es zu mitochondrialer Dysfunktion mit schwerwiegenden Folgen für die Integrität von Nervenzellen kommen.

The functions of mitochondria during activity of intact central neurons have been scarcely explored. In the studies, which are summarized in the present professorial dissertation, mitochondrial functions were investigated during neuronal activity in the physiological range and in epilepsy in the rat and human hippocampus. For this purpose, living brain slice preparations were used, and electrophysiological and fluorescence recordings with high temporal and spatial resolution were combined. The results suggest the following key findings: 1) there is a fine-tuned coupling between neuronal activity in the physiological range and mitochondrial energy metabolism (neurometabolic coupling); 2) rapid elevations in mitochondrial calcium concentration serve as an important integration signal in neurometabolic coupling; 3) complex neuronal network activity is highly sensitive to decreases in interstitial partial oxygen pressure (pO2) and concomitant changes in mitochondrial redox state; 4) under pathological conditions such as epilepsy acute and chronic functional disturbances of mitochondria might occur that are partially mediated by calcium ions and that are accompanied by mitochondrial membrane depolarization, production of reactive oxygen species (ROS) and metabolic dysfunction. This suggests that both, functions of neuronal mitochondria and neurometabolic coupling are essential for the complex and plastic functional performance of neurons and neuronal networks under physiological conditions. Under pathological conditions such as epilepsy functional disturbances of mitochondria might result in devastating consequences for the integrity of neurons.