Expression der Angiotensin II-Rezeptoren im Magenkarzinom: Vergleich des immunhistologischen Nachweises zwischen Magenschleimhautbiopsat und Magenresektat

Abstract

Das lokale Angiotensin II-System greift in tumorbiologische Prozesse wie Neoangiogenese, Proliferation, Metastasierung und lokale Entzündungsreaktion ein und kommt als potentielles Therapieziel in Frage. In der vorliegenden Arbeit wurde ge¬prüft, ob die Expression der Angiotensin II-Rezeptoren Typ 1 und 2 sowie vom Mas-Rezeptor im Biopsat mit der Expression im korrespondierenden Resektat eines Ma¬genkarzinoms korreliert und ob der Nachweis der Rezeptoren im Biopsat mit klinisch-pathologischen Patientencharakteristika, die am Resektat erhoben werden, korreliert. Die Studienergebnisse würden Aufschluss darüber liefern, ob das lokale Angiotensin II-System prognostische und prädiktive Bedeutung für die Behandlung des Magenkarzinoms hat. Um die oben genannten Fragen zu beantworten, wurden aus dem Institut für Pathologie der Charité Berlin alle Magenkarzinomfälle vom intestinalen Typ herausgesucht, bei denen sowohl ein Tumorbiopsat vor der onkologischen Resektion als auch ein Tumorresektat vorlagen. An den Tumorbiopsaten und Tumorresektaten wurden anschließend mit Hilfe der Immunhistochemie die Angiotensin II-Rezeptoren Typ 1 und 2 sowie der Mas- Rezeptor nachgewiesen und deren Expression mit klinisch-pathologischen Patientencharakteristika verglichen. Insgesamt konnten aus 1300 Fällen mit histologisch gesichertem Magenkarzinom 35 Patienten identifiziert werden, bei denen sowohl tumorhaltige Biopsate als auch Magenkarzinomresektate vorlagen. Die immunhistochemischen Färbungen zum Nach¬weis vom Angiotensin II-Rezeptor Typ 1und Typ 2 und dem Mas-Rezeptor wurden an formalinfixiertem, paraffineingebettetem Gewebe durchgeführt. Eine Expression vom Angiotensin II- Rezeptor Typ 1 wurde in 25 Resektaten und in 19 Biopsaten nachgewiesen. Eine Immunreaktion für den Angiotensin II-Rezeptor Typ 2 zeigte sich bei 25 Resektaten und 23 Biopsaten. Insgesamt zeigten 27 Resektate und 26 Biopsate eine positive Immunreaktivität für den Mas-Rezeptor. Bei allen untersuchten Rezeptoren konnte in eine membranständige und in eine zyto-plasmatische Immunreaktion unterschieden werden. Der Vergleich der Immunreaktion vom Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 in Resektat und Biopsat erbrachte eine signifikante Korrelation (p<0,02). Für den Angiotensin II-Rezeptor Typ 2 konnte eine Korrelation der Expression zwischen Resektat und Biopsat im Grenzbereich des Signifikanzniveaus (p<0,059) fest¬gestellt werden, bei Nichtberücksichtigung von schwacher Expression mittels Cutt-off-Werte, wurde Signifikanz (p<0,01) erreicht. Der statistische Vergleich der Expression vom Mas-Rezeptor in Resektat und Biopsat zeigte keine Übereinstimmung. Die Überprüfung der Korrelation der Angiotensin II-Rezeptoren mit den Lymphknotenbefunden konnte die Beobachtungen vorangegangener Studien nicht bestätigen. Die sta¬tistischen Untersuchungen wiesen einen signifikanten Zusammenhang zwischen Angiotensin II-Rezeptor Typ 1-Nachweis und Nodalstatus nach, wenngleich mit einer inversen Korrelation. Weitergehende Untersuchungen zu Funktionsstatus und inter¬zellulärer Verteilung des Rezeptors sollten eine differenzierte Betrachtung der An¬giotensin II-Rezeptor Typ 1-Expression ermöglichen. Beim statistischen Vergleich der Angiotensin II-Rezeptor Typ 2-Expression in den Biopsaten mit den N-Kategorien korrelierte An¬giotensin II-Rezeptor Typ 2-positiv mit N0 (p<0,029). Zusammenfassend wurde festgestellt, dass der immunhistochemische Nachweis von den Angiotensin II- Rezeptoren Typ 1 und 2 im Tumorbiopsat signifikant mit der Expression am Resektat korreliert und prinzipiell an Hand eines Biopsates bestimmt werden kann. Inwieweit die Angiotensin II-Rezeptoren Typ 1 und 2 als prognostische und prädiktive Biomarker geeignet sind, müssen weitere Studien validieren. Die Untersuchung der Expression der Mas-Rezeptoren erbrachte keine signifikanten Ergebnisse.

The local Angiotensin II system intervenes in tumour-biological processes, such as neoangiogenesis, proliferation, metastasis and local inflammation reaction, and is of interest as a potential therapeutic target. Here, it was evaluated whether the expression of the Angiotensin II receptors type 1 (AT1R) and 2 (AT2R), as well as the Mas receptor, in the biopsy correlated with the expression in the corresponding gastrectomy tissue of a stomach carcinoma. Whether the receptor expression in the biopsy correlated with the clinical- pathological characteristics featured in the tumor was also considered. The study results would clarify the prognostic and predictive significance of the local Angiotensin II system for the treatment of the stomach carcinoma. The study approach used stomach carcinoma cases of the intestinal type from the tissue database of the Institute of Pathology of the Charité Berlin. Only those cases were included, for which tissue was present from the biopsy, any oncological resection, as well as from the gastrectomy. The expression of the AT1R and AT2R, as well as the Mas receptor, was examined in the biopsy and gastrectomy tissue using immunohistochemistry. Expression profiles were compared to the patients’ clinical-pathological characteristics. In total, 35 patients were selected from 1300 cases with histologically verified stomach carcinoma, for which tumour-containing biopsies as well as gastrectomies were available. The immunostaining of the AT1R, AT2R and Mas receptor were carried out on formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. AT1R was expressed in 25 gastrectomies and in 19 biopsies, AT2R was detected in 25 gastrectomies and 23 biopsies, and 27 gastrectomies and 26 biopsies showed a positive immune reaction for the Mas receptor. All three receptors exhibited membraneous and cytoplasmic expression. The AT1R immunological reaction (cut off 0) in the biopsy significantly correlated with the gastrectomy expression (p <0.02). For AT2R, the correlation of the expression in the biopsy with the gastrectomy did not quite reach significance (p <0,059). However, when weak expression was not considered , a highly significant correlation was found (p <0.01). The statistical comparison of the expression of the Mas receptor in gastrectomy and biopsy showed no correlation. The examination of the correlation of the Angiotensin II receptors with the lymph node status could not confirm the observations of preceding studies. The statistical investigations proved a significant connection between AT1R expression and nodal status, although with an inverse correlation. Further investigations should examine the functional status and intracellular distribution of the receptor, allowing a differentiated evaluation of AT1R expression. Correlation of the AT2R expression in the biopsies with the N-category was found: AT2R-positive with N0 (p <0,029). In summary, the investigation of the expression of the Mas- receptor produced no significant results, whereas the immunohistochemical detection of AT1R and AT2R in tumour biopsies correlates significantly with the expression in the corresponding gastrectomies. Although this study has confirmed that the receptor expression status can be determined using a biopsy, the suitability of AT1R and AT2R as prognostic and/or predictive biomarkers must be validated in other studies.