Preparation and evaluation of oral multiparticulate formulations of acid- labile drugs

Abstract

Acid-labile drugs are easily degraded in acidic medium, which have been mainly formulated as enteric-coated dosage forms for oral administration. The objective of this study was to prepare oral multiparticulate formulations of acid-labile drugs, using ilaprazole, lansoprazole and rabeprazole sodium as model drugs. The influence of drug solubility and core type on drug layering, swelling, acid resistance, and drug release of the delayed-release pellets and pellet-tablets was investigated using lansoprazole and rabeprazole sodium as drug pair. The influence of subcoat on water vapor sorption, acidic medium seeping, acid resistance of the delayed-release pellets and pellet-tablets, as well as the influence of top-coat on pellet compression were investigated using ilaprazole as the model drug. Three commercially-available cores (CP-102, Nonpareil-105, and PF 053) and one laboratory made cores were used in the study with MCC% w/w in the cores in descending order of CP-102 (100% MCC) > laboratory made cores (45% MCC) > Nonpareil-105 (30% MCC) > PF 053 (0% MCC). Rabeprazole sodium was more influenced by a decreasing pH of the medium than lansoprazole. Rabeprazole sodium was dissolved in the binder solution with higher dissolved content (15.67%) and viscosity (92.05 mPa.s), compared with lansoprazole, which was insoluble in the drug suspension with 4.86% of dissolved content and viscosity of 80.24 mPa.s. The coating levels of rabeprazole sodium drug pellets with 45% MCC cores and 0% MCC cores were lower than those of lansoprazole drug pellets made in the same cores, and much lower than those of both drug pellets from 100% MCC cores and 30% MCC cores, which implied that the 45% MCC cores had the least mechanical strength, and that 0% MCC cores were strong enough for layering of lansoprazole, but not strong enough for layering rabeprazole sodium. When the core loss dominated, the coating level by weight decreased while the actual coating level increased. When drug loss dominated, the coating level by weight decreased and actual coating level also decreased. The decrease in coating level / actual coating level reflected an increase in core loss. The visible dents, broken parts, and cracks on the surface of rabeprazole sodium drug pellets layered from 0% MCC cores and 45% MCC cores provided sufficient evidence for core crumbling or breakage. Equal weight of lansoprazole drug pellets and rabeprazole sodium drug pellets from four type of cores were mixed for subsequent subcoating, enteric-coating, and top-coating. A porous lansoprazole layer and a dense rabeprazole layer of all type of cores were revealed. The interface between the core and the lansoprazole layer was distinguishable and the distinguishability decreased with a decrease in MCC% w/w in the cores. The rabeprazole sodium layer bound to all type of cores tightly, and the interface between the core and the rabeprazole sodium layer fused better with a decrease in MCC % w/w in the cores. This demonstrated that a higher percentage of soluble content in drug suspension led to a denser drug layer and a less distinguishable border between core and drug layer. The interface between drug layer and subcoat showed similar tendency. Lansoprazole layer and subcoat showed clearer interface than that of rabeprazole layer and subcoat. The "fusing effect" resulted from the rabeprazole sodium layer decreased the effective thickness of the intended subcoat, which implied that a thicker subcoat woud be necessary to achieve a similar extent of isolation as for lansoprazole. In the swelling study conducted in 0.1N HCl solution, the rabeprazole sodium top-coated pellets swelled swiftly after 60 min, while the lansoprazole pellets top-coated remained unchanged. The swelling of rabeprazole sodium pellets became dramatically faster after 90 minute and was inversely correlated with MCC% w/w in the cores in an order of 100% MCC < 45% MCC < 30% MCC < 0% MCC. The cores did not influence the swelling of lansoprazole pellets, which may due to the less permeable drug layer that enriched with insoluble lansoprazole and stabilizer. When 0% MCC cores were used, the absorption of a small amount of medium may have resulted in an increase in osmosis and promoted swelling. Therefore, compared to lansoprazole, the rabeprazole sodium drug pellets may need a thicker or more medium-resistant subcoat, or a thicker enteric layer or better acid-resistant material to hinder the permeation of acidic medium into the drug layer. The acid resistance of the four type of rabeprazole sodium top-coated pellets was 15-20% lower than that of lansoprazole. The unsatisfactory acid resistance of the rabeprazole sodium pellets was attributed to 1) the highly hydroscopic property of the rabeprazole sodium layer, which may have facilitated the permeation of acidic medium towarding the drug layer.; 2) rabeprazole sodium was more sensitive to an acidic environment and degraded much faster than lansoprazole; 3) the higher density of the drug layer from solution deposition resulted in a smaller size of the rabeprazole sodium drug pellets in general, and a thinner subcoat and enteric layer consenqently; and 4) the fusing effect of the rabeprazole drug layer with the subcoat reduced the effective thickness of the subcoat. When thicker subcoat or enteric-coat was applied, the acid resistance of rabeprazole sodium top-coated pellets (0% MCC cores) was improved. The incorporation of soluble ingredients into MCC cores promoted the release of lansoprazole and overcame incomplete release. The osmotic pressure caused by soluble ingredients in the core drove the diffusion of lansoprazole into the release medium. The release of lansoprazole from the top-coated pellets with insoluble cores in NaOH solution (pH 12) was faster and more complete than in PBS pH 6.8, which confirmed that the release pattern was dominated by the solubility of the drug. A high level of hydroxypropyl substituents in HPC substantially increases chain flexibility, and implies a faster water-binding ability than that of HPMC. The excellent water binding ability of HPC also slows down the liquid-solid phase transition in the coating and helps to form a continuous and dense film. The extent and rate of the moisture absorption of subcoated ilaprazole pellets decreased in an order of: HPMC > HPMC-HPC (80:20) > HPC > ilaprazole drug pellets. The surface and cross-sectional microstructure of the subcoated ilaprazole pellets demonstrated that the HPMC subcoat had more loosely bound granules, finer pores, and increased brittleness compared with the HPC subcoat, which was dense, continuous, and flexible. The top-coated ilaprazole pellets with HPC subcoat exhibited the best acid resistance before compression and least loss of acid resistance after compression. After compression, the HPMC subcoat exhibited a large number of fragments; while the HPC subcoat kept continuous and accompanyed with merging layers. Applying 10% w/w HPMC as top-coat helped the enteric-coated pellets withstand compression better, which was more pronunced in HPMC subcoated pellets than in HPC subcoated pellets. A smaller acceleration of drug release from HPC subcoated ilaprazole pellet-tablets was observed when compared to that from HPMC subcoat. The compression dramatically decreased the acid resistance of rabeprazole sodium pellets, but only slightly affected the acid resistance of lansoprazole pellets. Despite using the same formula and process for coating, rabeprazole sodium had a more hygroscopic drug layer, thinner effective subcoat, and greater instability than lansoprazole pellets, which resulted in the observed decrease in acid resistance after compression. This also suggested that a thicker and less permeable subcoat and functional layer are required for soluble drugs to achieve similar controlled or sustained release properties to insoluble drugs. The freeze-drying of pellets into tablets did not cause a loss in acid resistance or changes in the drug release in this study. Freeze-dried pellet- tablets dissolved in approximately 5 s in catheter tipped syringes and remained in suspension for longer than 10 minutes. The thickening properties of sodium hyaluronate and xanthan gum effectively prevented the settling and agglomeration of the pellets; furthermore, the pellets were prevented from sticking to the syringe and tube wall either in standing or during feeding; therefore, blockages and incomplete feeding were avoided. Stokes’ law was used to predict the suspending ability and proved to be suitable. The pellet suspension had a higher viscosity than that of the suspending solution (0.1%-0.1% sodium hyaluronate-xanthan gum) and exhibited a stronger shear- thinning effect. The coefficient B led to a constant viscosity at high strain rates with a constant of 4.6, which fell into the favorable range of 1.5<B<5, as reported by other researchers. In conclusion, oral multiparticulate formulations of acid-labile drugs were prepared, which could be also an ideal formulation for small children and patient populations with sucking and swallowing problems.

Säure-labile Medikamente werden leicht in saurem Medium abgebaut, welche hauptsächlich als enterisch beschichtete Dosierungsformen für die orale Verabreichung formuliert wurden. Das Ziel dieser Studie war es, orale multipartikuläre Formulierungen von säure-labilen Medikamenten, mit Ilaprazol, Lansoprazol und Rabeprazol Natrium als Modellarzneistoffe vorzubereiten. Der Einfluss der Wirkstofflöslichkeit von Lansoprazol und Rabeprazol Natrium und des Kerntyps, wurde auf das Überziehen mit Wirkstoff, sowie das Aufquellen, die Säureresistenz und die Wirkstofffreisetzung der Pellets und Pellettabletten untersucht. Der Einfluss einer Unterschicht auf die Wasserdampfdurchlässigkeit, die Perkolation des sauren Mediums, Säureresistenz der wirkstoffverzögerten Pellets und Pellettabletten, sowie der Einfluss des abschließenden Überzuges auf die Verpressbarkeit der Pellets, wurden mit Hilfe des Modellwirkstoffes Ilaprazol untersucht. Drei im Handel erhältliche Kerne (CP-102, Nonpareille-105 und PF 053), sowie ein im Labor hergestellter Kern wurden in dieser Studie mit folgenden sinkenden MCC-Anteilen (% m/m) verwendet: CP-102 (100% MCC > Labor hergestellter Kern (45% MCC) > Nonpareil-105 (30% MCC) > PF 053 (0% MCC). Wenn dieselbe Formulierung für das Überziehen der Pellets genutzt wurde, führte die unterschiedliche Löslichkeit der Modellwirkstoffe im wässrigen Medium zu sehr unterschiedlichen Verhältnissen gelöster Masse in der Wirkstoffsuspension für Lansoprazol und Rabeprazol-Natrium (jeweils 4.86 % und 15.67 %), was zu einer höheren Viskosität der Rabeprazol-Natrium-Suspension (92,05 mPa*s) gegenüber der Lansoprazol-Suspension (80,24 mPa*s) führte. Die Überzugsdicken von Rabeprazol-Natrium-Wirkstoffpellets auf 45% MCC-Kernen und 0% MCC-Kernen, waren geringer als diejenigen von Lansoprazol- Wirkstoffpellets auf denselben Kernen, und viel geringer als die Überzugsdicken beider Wirkstoffpellets auf 0% MCC-Kernen und 30% MCC-Kernen. Diese Ergebnisse implizierten, dass der 45% MCC-Kernen die geringste mechanische Stärke hat und 0% MCC-Kernen für die Wirkstoffbeschichtung von Lansoprazol zwar stark genug, jedoch nicht stark genug für die Beschichtung von Rabeprazol sein könnte. Wenn der Kernverlust dominierte, ging die Überzugsdicke nach Gewicht zurück, während die tatsächliche Überzugsdicke anstieg. Wenn der Wirkstoffverlust dominierte, ging die Überzugsdicke nach Gewicht genauso wie die tatsächliche Überzugsdicke zurück. Der Rückgang der Überzugsdicke/tatsächliche Überzugsdicke spiegelte eine Zunahme des Kernverlusts wieder. Die sichtbaren Zacken, abgebrochenen Teile und Risse auf der Oberfläche der mit Rabeprazol-Natrium beschichteten 0% MCC-Kernen und 45% MCC-Kernen, lieferten ausreichende Nachweise für eine Zerbröckelung oder einen Bruch des Kerns. Gleiche Gewichtsanteile der Lansoprazol- und Rabeprazol-Natrium-Wirkstoff-Pellets aus vier Kerntypen, wurden für das nachfolgende Aufbringen der Unterschicht, des enterischen Überzugs und des abschließenden Überzugs gemischt. Für alle vier Kerntypen wurde eine poröse Lansoprazol- und eine dichte Rabeprazolschicht entdeckt. Die Grenzfläche zwischen den Kernen und der Lansoprazolschicht war erkennbar, wobei sie mit abnehmendem MCC-Anteil in % (m/m) schwerer zu erkennen war. Die Rabeprazol-Natrium-Schicht verschmolz mit allen Kerntypen und der Zusammenschluss verbesserte sich mit abnehmendem MCC-Anteil in % (m/m). Ein höherer Prozentanteil der löslichen Inhaltsstoffe, führte zu einer dichteren Struktur der Wirkstoffschicht und weniger gut unterscheidbaren Grenzen. Der Zusammenschluss der Rabeprazol-Natrium-Wirkstoffschicht, verringerte die effektive Dicke der geplanten Unterschicht, was bedeutet, dass eine dickere Unterschicht notwendig war, um die erwartete Isolationswirkung für Rabeprazol- Natrium-haltige Pellets zu erreichen. In der Quellungsstudie, die in 0,1 N HCl-Lösung durchgeführt wurde, quollen die überzogenen Rabeprazol-Natrium- Pellets nach 60 Minuten rasch auf, während die überzogenen Lansoprazol-Pellets unverändert blieben. Das Aufquellen der Rabeprazol-Natrium-Pellets beschleunigte sich nach 90 Minuten drastisch und korrelierte in folgender Reihenfolge umgekehrt mit dem MCC-Anteil in % (m/m) in den Kernen: 100% MCC < 45% MCC < 30% MCC < 0% MCC. Die Kerne beeinflussten das Aufquellen von Lansoprazol-Pellets nicht, was sich möglicherweise auf die Anreicherung der Wirkstoffschicht mit unlöslichem Lansoprazol und Stabilisator und somit auf die Entstehung einer weniger permeablen Barriere zurückführen lässt. Wenn 0% MCC-Kernen verwendet wurde, verstärkte die Aufnahme einer winzigen Menge des Mediums möglicherweise die osmotische Wirkung und förderte das Aufquellen. Daher ist für die Rabeprazol-Natrium -Wirkstoff-Pellets möglicherweise im Vergleich zu Lansoprazol eine dickere oder medium-resistente Unterschicht, ein dickerer enterischer Überzug oder ein Material mit besserer Säureresistenz notwendig, um die Permeation von saurem Medium in die Wirkstoffschicht zu verhindern. Die Säureresistenz der vier Typen von Rabeprazol-Natrium-Pellets, war um 15-20 % niedriger als die der entsprechenden Lansoprazol-Pellets. Die unzureichende Säureresistenz der Rabeprazol-Natrium-Pellets, wurde 1) den stark hygroskopischen Eigenschaften der Rabeprazol-Natrium-Schicht zugeschrieben, die möglicherweise die Permeation des sauren Mediums in die Wirkstoffschicht ermöglichten; 2) der geringeren Stabilität von Rabeprazol- Natrium zugeschrieben, die zu dessen schnellerem Zerfall gegenüber Lansoprazol führte; 3) einer höheren Dichte der Wirkstoffschicht durch Auftragen aus der Lösung zugeschrieben, was zu einer geringeren Größe der Rabeprazol-Natrium- Wirkstoff-Pellets und einer folglich dünneren Unterschicht, so wie einem dünneren enterischen Überzug führte; und 4) dem Zusammenschluss der Rabeprazol-Natrium-Wirkstoffschicht mit der Unterschicht zugeschrieben, die zu einer Reduktion der effektiven Dicke der Unterschicht führte. Wenn eine dickere Unterschicht oder ein dickerer enterischer Überzug aufgebracht wurde, wurde die Säurebeständigkeit von Rabeprazol-Natrium-Top-beschichteten Pellets (0% MCC-Kerne) verbessert. Die Einarbeitung von löslichen Bestandteilen in die MCC-Kerne, förderte die Freisetzung von Lansoprazol und ermöglichte eine vollständige Freisetzung. Der durch die löslichen Bestandteile im Kern hervorgerufene osmotische Druck, schob die Diffusion von Lansoprazol in das Freisetzungsmedium an. Die Freisetzung von Lansoprazol aus den überzogenen Pellets mit unlöslichen Kernen in eine NaOH-Lösung (pH 12), erfolgte schneller als in PBS mit pH 6,8 und vollständig. Damit bestätigte sich, dass die Löslichkeit des Wirkstoffs das Freisetzungsprofil bestimmt. Eine höhere Anzahl von Hydroxypropyl-Substituenten im HPC, erhöht die Flexibilität der Polymerketten und ermöglicht eine raschere Wasserbindungsfähigkeit gegenüber HPMC . Die ausgezeichnete Wasserbindungsfähigkeit verlangsamt ebenfalls beim Überziehen den Übergang vom flüssigen in den festen Zustand und unterstützt die Bildung eines durchgängigen, dichten Films. Das Ausmaß und die Rate der Feuchtigkeitsaufnahme von mit einer Unterschicht versehenen Ilaprazol-Pellets, nahm in der folgenden Reihenfolge ab: HPMC > HPMC-HPC (80:20) > HPC > Ilaprazol-Wirkstoff-Pellets. Die Oberflächen- und Querschnittmikrostruktur der Ilaprazol-Pellets bewiesen, dass die HPMC-Unterschicht im Vergleich zur dichten, durchgängigen und wachsigen HPC-Unterschicht über mehr lose gebundene Körnchen, feinere Poren und eine ausgeprägtere Brüchigkeit verfügt. Die überzogenen Ilaprazolpellets mit einer HPC-Unterschicht, zeigten die beste Säureresistenz vor deren Verpressung und auch den gerinsten Verlust an Säureresistenz nach der Verpressung. Die HPMC-Unterschicht zeigte eine große Anzahl von Bruchstücken, wohin gegen die HPC-Unterschicht nach der Verpressung durchgehend und mit der anderen Schicht verbunden war. Ein abschließender Überzug aus 10% (m/m) HPMC, half den enterisch überzogenen Pellets die Kompressionskräfte besser zu überstehen, wobei dies bei den Pellets mit HPMC- Unterschicht ausgeprägter war, als bei denen mit HPC-Unterschicht. Die Kompression verringerte die Säureresistenz der Rabeprazol-Natrium-Pellets dramatisch, beeinträchtigte jedoch die Säureresistenz der Lansoprazol-Pellets nur geringfügig. Trotz derselben Formulierung und desselben Beschichtungsprozesses, wies die Rabeprazol-Natrium-Schicht ausgeprägtere hygroskopische Eigenschaften, eine dünnere, effektive Unterschicht und eine größere Wirkstoffinstabilität als die Lansoprazol-Pellets auf. Dies führte sowohl vor, als auch nach der Kompression zur beobachteten Verringerung der Säureresistenz. Dies legte auch nahe, dass für lösliche Wirkstoffe eine dickere Unterschicht mit geringerer Permeabilität und ein funktioneller Überzug erforderlich sind, um für lösliche Wirkstoffe ähnliche, kontrollierte oder verzögerteFreisetzungseigenschaften zu erhalten, wie für unlösliche Wirkstoffe. Die Gefriertrocknung von Pellets in Tabletten, führte nicht zum Verlust der Säureresistenz oder Veränderungen der Wirkstofffreisetzung. Gefriergetrocknete Pellet-Tabletten lösten sich in etwa 5 s in mit einer Sonde versehenen Spritzen auf und verblieben länger als 10 Minuten. in Suspension. Die Verdickungseigenschaften von Natriumhyaluronat und Xanthangummi, verhinderten effektiv das Absetzen und die Agglomeration der Pellets; desweiteren wurde damit verhindert, dass die Pellets sich an die Spritze und die Sondenwände hafteten sowohl als Suspension, als auch während des Verabreichungsprozesses; somit ließen sich Sondenblockaden und eine unvollständige Verabreichung vermeiden. Zur Vorhersage der Suspendierbarkeit, wurde die Stokessche Gleichung angewendet, deren Ergebnis sich als richtig erwies. Die Pellet-Suspension verfügte über eine höhere Viskosität als die der Suspensionslösung (0,1 %-0,1 % sodium hyaluronate-xanthan gum) und demonstrierte eine stärkere strukturviskose Wirkung. Der Koeffizient B führte zu einer konstanten Viskosität bei hohen Belastungsraten, mit einer Konstanten von 4,6, die, wie von anderen Forschern berichtet, in den günstigen Bereich von 1,5<B<5 fällt. Abschließend wurden orale multipartikuläre Formulierungen von säurelabilen Arzneimitteln hergestellt. Diese Formulierungen sind ideal bei Säuglingen und Patientenpopulation mit Saug- und Schluckproblemen.