Genetic basis of mechanosensory traits in humans

Abstract

The aim of this study was to explore the genetics of sensory traits. In a classical twin study two aspects of touch sensitivity were investigated, tactile acuity and vibration sensitivity. We could demonstrate for the first time that there is a heritable component to touch sensitivity in humans. This shows the suitability of quantitative sensory testing for genome-wide approaches to study the genetics of touch sensitivity. Genetic components could also be shown for measures of hearing, the vascular baroreflex and cutaneous temperature sensitivity. We further hypothesized that there are common genetic factors, which are involved in the different mechanosensory systems of the body. By assessing different sensory systems in healthy individuals we could show that there is cross-correlation between touch sensitivity, the performance of the auditory system and the function of the vascular baroreflex on a phenotypic level. To learn more specifically about a possible involvement of hearing genes in touch sensitivity, we determined the tactile acuity and vibration sensitivity in different cohorts affected by either nonsyndromic congenital hearing impairment or the Usher syndrome, the most common form of genetic deaf-blindness. We found reduced overall touch sensitivity in the cohort of nonsyndromic congenital deaf / hearing impaired people, reduced vibration sensitivity in Usher type 1 patients carrying mutations in the gene Myosin7a, and reduced tactile acuity in Usher type 2 patients with mutations in the Ush2a gene. A cohort of Usher type 1 patients with defective Cadherin23 genes and a cohort of Usher type 2 patients with unidentified mutations were not affected. This is the first report concerning impaired touch sensitivity being associated with congenital hearing impairment. The association does not affect all types of congenital hearing impairment in the same way, suggesting that some genes are involved in both touch and hearing and that not a central effect, caused by missing auditory input, is primarily responsible. Baroreflex function was also measured in Usher type 2 patients, but no difference compared to a control cohort was detected. To assess the effects of tactile training, touch sensitivity was tested in a cohort of blind people and tactile acuity was found to be enhanced whereas vibration sensitivity was not. In a second project, a screen for genes that are involved in cutaneous mechanotransduction was performed by determining gene expression in the developing mouse embryo and matching expression profiles to the emergence of mechanosensitivity of sensory neurons during development. We evaluated known candidate genes and in a genome-wide approach, using expression microarrays, we identified a set of approximately 50 genes that can be considered as new candidates for being involved in mechanotransduction.

In dieser Studie sollte die Genetik von verschiedenen sensorischen Systemen des Körpers untersucht werden. In einer klassischen Zwillingsstudie wurden zwei Aspekte der Tastempfindlichkeit untersucht, die Tastgenauigkeit und die Vibrationsempfindlichkeit. Wir konnten zum ersten mal einen erblichen Anteil an der Tastempfindlichkeit beim Menschen nachweisen. Dies zeigt, das quantitative sensorische Tests dafür geignet sind, in genomweiten Ansätzen die Genetik des Tastsinns zu untersuchen. Außerdem konnten genetische Komponenten beim Hören, dem vaskulären Baroreflex und der Temperaturempfindlichkeit der Haut gezeigt werden. Wir stellten die Hypothese auf, daß es gemeinsame genetische Faktoren in den verschiedenen mechanosensorischen Sytemen des Körpers gibt. Indem wir die verschiedenen sensorischen Systeme in gesunden Individuen verglichen haben, konnten wir zeigen, das es auf der phänotypischen Ebene Korrelationen zwischen dem Tastsinn, dem Hören und dem vaskulären Baroreflex gibt. Um mehr über einen möglichen Zusammenhang zwischen Genen zu erfahren, die für den Hörsinn verantwortlich sind und der Tastempfindlichkeit, haben wir die Tastgenauigkeit und die Vibrationsempfindlichkeit in verschiedenen Kohorten, die entweder von nichtsyndromaler angeborener Gehörlosigkeit / Schwerhörigkeit betroffen sind oder vom Usher Syndrom, der häufigsten Form genetisch bedingter Taub-Blindheit. Wir fanden die Tastempfinfdlichkeit in beiden Tests bei der Kohorte der nichtsyndromal hörgeschädigten reduziert, bei Usher Typ 1 Patienten, die Mutationen im Gen Myosin7a tragen, die Vibrationsempfindlichkeit reduziert und bei Usher Typ 2 Patienten mit defekten Ush2a Genen die Tastgenauigkeit reduziert. Eine Kohorte mit Usher Typ 1 Patienten mit Mutationen im Gen Cadherin23 und eine Kohorte mit Usher Typ 2 Patienten, bei denen die Mutation nicht bekant war, waren nicht betroffen. Dies ist der erste Bericht über eine eingeschränkte Tastfähigkeit in Zusammenhang mit angeborener Hörstörung. Ein Zusammenhang besteht aber nicht bei allen untersuchten Formen der angeborenen Hörstörung, was nahelegt, daß einige Gene sowohl am Hören als auch am Tastsinn beteiligt sind und daß es sich nicht um einen zentralen Effekt handelt, der durch das Fehlen von auditorischen Reizen bedingt ist. Die Funktion des Baroreflexes wurde bei Usher Typ 2 Patienten untersucht, aber keine Veränderung festgestellt. Um dei Auswirkung von taktilem Training zu untersuchen, wurde die Tastempfindlichkeit in einer Kohorte Blinder untersucht. Hierbei zeigte sich die Tastgenauigkeit erhöht, wohingegen die Vibrationsempfindlichkeit unverändert war. In einem zweiten Projekt wurde nach Genen gesucht, die an der Mechanotransduktion beteiligt sind, indem die Expression von Genen im sich entwickelndem Maus-Embryo bestimmt und mit dem Auftreten der mechanischen Erregbarkeit von sensorischen Neuronen während der Entwicklung verglichen wurde. So konnten wir bekannte Kandidatengene bewerten und in einem genomweiten Ansatz ungefähr 50 Gene identifizieren, die als Kandidaten für eine Rolle in der Mechanotransduktion angesehen werden können.