Experimentelle und klinische Aspekte der Pathophysiologie und Diagnostik der Präeklampsie

Abstract

Präeklampsie (PE), eine Multisystemerkrankung in der Schwangerschaft, ist eine der Hauptursachen für maternale und fetale Morbidität und Mortalität. Die Pathophysiologie ist nicht endgültig geklärt, eine kausale Therapie existiert nicht. Da das klinische Erscheinungsbild vielgestaltig ist, stellt die eindeutige Diagnosestellung und Vorhersage insbesondere der durch die Krankheit verursachten mütterlichen und kindlichen Komplikationen eine anspruchsvolle Aufgabe für den klinisch tätigen Arzt dar. In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden grundlagenwissenschaftliche Arbeiten zur Pathophysiologie sowie klinische Arbeiten zur Diagnostik und Prognosestellung der Präeklampsie durchgeführt. Der erste, basiswissenschaftliche Teil der Arbeit hatte das Ziel, Meilensteine der Erkrankung in einem transgenen Tiermodell für Präeklampsie nachzuweisen sowie durch Intervention zu verändern. Hierfür untersuchten wir ein Rattenmodell, das durch Einbringen des humanen Angiotensinogen- und Renin-Gens in der Schwangerschaft einen präeklamptischen Phänotyp zeigt. Wir fanden heraus, dass die präeklamptischen Ratten eine generalisierte endotheliale Dysfunktion entwickelten. Als Ursache hierfür konnte das auch bei der humanen PE bestehende Ungleichgewicht von Prostacyclin und Thromboxan identifiziert werden. Durch Etablieren der Technik des transabdominalen Doppler-/Ultraschalls im Rattenmodell fanden wir eine intrauterine Wachstumsretardierung sowie eine veränderte uterine Perfusion in den erkrankten Tieren. In einer Interventionsstudie hemmten wir gezielt die Trophoblasteninvasion. Wir erreichten eine Reduktion des Trophoblasten- assoziierten Spiralarterienumbaus um 60% im Vergleich zu der mit Plazebo behandelten Gruppe. Die Plazentaperfusion nahm in den behandelten Tieren um 25% ab. Durch den Nachweis eines ursächlichen Zusammenhangs zwischen Trophoblasteninvasion und Plazentaperfusion im Tiermodell konnten wir die Utilität unseres Modells für die weitere Erforschung der Pathophysiologie der PE etablieren. Im zweiten, klinischen Teil der Arbeit erforschten wir die Bedeutung der Messung zirkulierender Faktoren für die Diagnostik und Prognose der Präeklampsie. In einer klinischen Fall-Kontroll-Studie überprüften wir die Hypothese, dass eine Verknüpfung zwischen dem Auftreten von AT1-AA und sFlt-1 bei Patientinnen mit PE besteht und untersuchten den Zusammenhang zwischen einer stattgehabten Parvovirus B19-Infektion und dem Nachweis von AT1-AA. Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen dem Auftreten der AT1-AA und sFlt-1 gefunden werden. Eine stattgehabte Parvovirus B19-Infektion vor länger als sechs bis neun Monaten war signifikant mit einem AT1-AA-Nachweis assoziiert. In einer europäischen Multicenterstudie zeigten wir, dass die automatisierte Messung des sFlt-1/PlGF-Quotienten eine Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 97% für die Diagnose der frühen PE aufweist. Wir ermittelten, dass mit Hilfe des Tests eine PE von anderen hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen wie Gestations- oder chronischer Hypertonie zu unterscheiden ist. Wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen der Höhe des sFlt-1/PlGF-Quotienten und der Notwendigkeit einer PE-bedingten vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung. In der vorliegenden Arbeit konnten wir erstmals die unmittelbare klinisch-praktische Bedeutung der veränderten Balance aus angiogenen und anti-angiogenen Faktoren bei PE belegen. Die automatisierte Messung des sFlt-1/PlGF-Quotienten erlaubt eine individualisierte Risikoevaluation einer Patientin mit PE. Die drohende Notwendigkeit einer PE-bedingten Entbindung kann frühzeitig erfasst und das klinische Vorgehen entsprechend angepasst werden. Neben einer Fortführung der Erforschung der zugrunde liegenden Ursachen der PE am Tiermodell müssen weitere prospektive Studien folgen, um den geeigneten Platz des sFlt-1/PlGF- Quotienten im diagnostischen Algorithmus der PE zu finden.

Preeclampsia, a multisystem disorder in pregnancy, is a leading cause of maternal and fetal morbidity and mortality. The pathophysiology of the disease is not completely known, there is no causal therapy except delivery. Preeclampsia is a heterogeneous disease, diagnosis and prediction in clinical practice is complex. In this manuscript, basic and clinical research on the pathophysiology as well as on diagnosis and prognosis of the disease is presented. In the first part, a transgenic animal model for preeclampsia is characterized. Female rats transgenic for the human angiotensinogen gene mated with male rats transgenic for the human renin gene developed signs and symptoms for preeclampsia as well as endothelial dysfunction, which was due to an imbalance between prostacycline and thromboxane. Preeclamptic rats developed abnormalities in the uterine artery Doppler as well as asymmetric intrauterine growth restriction, as verified by in vivo ultrasound examination. In a subsequent interventional study, trophoblast invasion was reduced by 60% in contrast to the placebo group. Placental perfusion was concordantly reduced by 25%. We established for the first time a causal relationship between trophoblast invasion and placental perfusion and thereby showed the utility of our animal model for preeclampsia research. In the second part, we performed clinical studies and explored the importance of circulating angiogenic and antiangiogenic factors for the diagnosis and prognosis of preeclampsia. In a case-control study, the interaction between agonistic angiotensin receptor-1 autoantibodies (AT1-AA), soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) and parvovirus B19 was analyzed. No significant correlation between sFlt-1 and AT1-AA was found in women with preeclampsia. A history of parvovirus B19 infection longer than six to nine months ago was significantly associated with the detection of AT1-AA. In a European multicenter study, we investigated the use of the automated measurement for sFlt-1 and placental growth factor (PlGF) and determination of the sFlt-1/PlGF ratio as an aid in diagnosis of preeclampsia. Early onset preeclampsia was detected with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%, when the cut-off for the sFlt-1/PlGF-ratio of 85 was applied. Other hypertensive pregnancy disorders showed no elevation of the sFlt-1/PlGF-ratio beyond the cut-off of 85. However, in patients with preeclampsia, the rise in the sFlt-1/PlGF-ratio was correlated with the time to delivery. We were able to show the immediate clinical consequences of the altered balance of angiogenic and antiangiogenic factors in preeclampsia. The automated measurement of sFlt-1 and PlGF and the determination of the sFlt-1/PlGF-ratio allows for individual risk stratification of preeclamptic patients. Patients with a need for imminent preeclampsia-related delivery can be detected early and clinical management can be adapted accordingly. Future basic research on the pathophysiology of preeclampsia is needed to clarify the underlying cause of the disease. Furthermore, prospective studies have to identify the potential role of the sFlt-1/PlGF-ratio in the diagnostic algorithm for preeclampsia.