Neue Erkenntnisse zur Zellbiologie der Thrombozytopoese und Pathophysiologie congenitaler Thrombozytopenien

Abstract

Thrombozyten (Blutplättchen) sind Zellen im peripheren Blut, die essentiell für die Hämostase sind. Jeder Megakaryozyt im Knochenmark kann bis zu 1000 Thrombozyten als kernlose Abschnürungen mittels sogenannter Proplättchen- Ausläufer ins Blut abgeben. Die vorliegende Arbeit stellt verschiedene Aspekte der Thrombozytopoese dar. Im ersten Abschnitt wird untersucht, wie Mikrotubuli aus dem Megakaryozyten sich so umformen, dass jeder Thrombozyt ein kortikales Mikrotubuli-Bündel aufweist, welches ihm seine diskoide Form verleiht. Bei der Thrombopoese vervielfacht sich die Oberfläche vom Megakaryozyt zum Thrombozyt dramatisch. Im zweiten Abschnitt wird das innere Membranreservoir des Megakaryozyten biochemisch charakterisiert. In reifen Megakaryozyten akkumuliert das Lipid Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat an den inneren Membranen und co-lokalisiert dann mit Elementen des Aktin-Zytoskeletts, ehe es zur Ausbildung von Proplättchen kommt. Mit Hilfe eines transgenen Mausmodells wird dieser Vorgang der Thrombozyten-Abschnürung in vivo analysiert. Im dritten Abschnitt werden Defekte der Thrombozytopoese bei angeborenen Thrombozytopenien untersucht: Die isolierte congenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie (CAMT) wird durch Mutationen im c-mpl-Gen hervorgerufen. c-mpl codiert für den Rezeptor von Thrombopoietin (TPO), dem wichtigsten blutbildenden Wachstumsfaktors für Thrombozyten. Bei dem "Thrombocytopenia- Absent-Radii" (TAR)-Syndrom liegt ein Defekt in der TPO-Signalkaskade vor. Darüberhinaus tragen alle Patienten mit TAR-Syndrom eine Mikrodeletion auf Chromosom 1q21, die notwendig, aber nicht ausreichend ist, um TAR-Syndrom zu bekommen. Damit kann das TAR-Syndrom als mindestens digenetische Erkrankung betrachtet werden.

Platelets are a cellular component of the peripheral blood, essential for hemostasis. They are derived from precursor cells in the bone marrow designated megakaryocytes. Every megakaryocyte releases thousands of platelets by intermediate structures referred to as proplatelets across the endothelial barrier into the blood. This work summarizes different aspects of platelet biogenesis. The first part addresses how microtubules reorganize from a large spheric megakaryocyte into the newly formed platelet where the filaments localize in the cell periphery being essential for the platelet discoid shape. The second part deals with the tremendous increase in cell surface during the transition from a single megakaryocyte to thousands of individually wrapped platelets. This augmentation is due to an internal membrane reservoir within the megakaryocyte. During proplatelet formation these membranes accumulate phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate preceding the colocalization with components of the actin cytoskeleton. The process of platelet biogenesis has also been studied in vivo using a transgenic mouse model. The third section describes defects of platelet biogenesis in two congenital platelet disorders: CAMT, congenital amegakaryocytic thrombocytopenia, is caused by mutations in the gene encoding c-Mpl, the receptor for thrombopoietin (TPO). TPO is the pivotal hematopoietic growth factor in platelet biogenesis. In thrombocytopenia-absent-radii (TAR) syndrome TPO signal transduction is impaired. All patients harbor a microdeletion on chromosome 1q21 which is essential but not sufficient to acquire TAR syndrome. This disorder can therefore be considered as at least di-genetic.