Stress responses in Escherichia coli and HIV as model systems of adaptation to the environment: A modeling approach based on stochastic dynamics

Abstract

A key feature and a central driving force behind biological evolution is the capability of adaption to changing environmental conditions. Noise-induced transitions play a central role in these decision making processes allowing for a natural stochastic sampling between various evolutionary strategies. Mathematical analysis of such mechanisms requires experimental data, which represent the multimodal stochastic probabilities assigned to these strategies, being sampled at a sufficiently high resolution. However, in most applications the available experimental measurements are temporally and spatially too sparse for this objective. In this thesis different mathematical methods are derived for dissecting the mechanisms underlying such decision making processes despite the sparsity of data. The key idea is based on a compensation of lacking direct experimental observations using indirect inference from other, coupled system variables measured with a higher accuracy. One of the multistable systems studied here is the mutational dynamics conferring drug resistance to HIV. Since the likelihood of constitutive mutations is strongly associated with their phenotypic impact, time-discrete measurements of intrinsically stochastic viral population growth are used for inferring the principles underlying the mutational dynamical system. Furthermore, a similar idea is applied for analysing the phenotypic bistability of a stress-induced signaling network in E. Coli, giving rise to biofilm synthesis. Although direct single-cell measurements of E. Coli within the two modes of the probability distribution are not yet available, qualitative measurements of gene and protein interactions of the underlying signaling system are used for analysing dynamical properties of the bistable biofilm regulation. As a unifying framework, the theory of biochemical reactions based on Markov jump processes is adapted to the described problems and the resulting practical implications are discussed.

Ein entscheidener Aspekt und eine zentrale Antriebskraft hinter der biologischen Evolution ist die Fähigkeit der Adaptation an sich verändernde äussere Bedingungen. Zufallsbedingte Zustandsübergänge spielen eine Schlüsselrolle in diesen Entscheidungsprozessen und ermöglichen eine natürliche stochastische Suche unter verschiedenen evolutionären Strategien. Die mathematische Analyse von solchen Mechanismen benötigt experimentelle Daten, die multimodale stochastische Wahrscheinlichkeitsverteilungen repräsentieren, gemessen mit einer hinreichend hohen Auflösung. In den meisten Anwendungen ist jedoch die zeitliche und räumliche Auflösung von experimentellen Messungen hierfür zu gering. In dieser Arbeit werden unterschiedliche mathematische Methoden hergeleitet, um Mechanismen hinter solchen Entscheidungsprozessen zu analysieren, trotz der unzureichenden Menge an Daten. Die zentrale Idee basiert auf einer Kompensation von fehlenden direkten experimentellen Messungen durch eine indirekte Schätzung, mit Hilfe von anderen gekoppelten Systemvariablen mit höherer Messhäufigkeit. Eins der multistabilen Systeme, die hier betrachtet werden, ist die Mutationsdynamik von HIV, welche Wirkstoffresistenzen verursachen kann. Da die Wahrscheinlichkeit von sich festsetzenden Mutationsereignissen eng an deren phenotypische Auswirkungen gekoppelt ist, werden zeit-diskrete Messungen von intrinsisch stochastischem viralen Populationswachstum verwendet, um Rückschlüsse auf Prinzipien der Dynamik von Mutationsereignissen zu ziehen. Weiterhin wird eine ähnliche Idee angewandt, um die phenotypische Bistabilität der durch Stress aktivierten Signalkaskade zu analysieren, die in E. Coli zur Biofilmbildung führt. Trotz des Fehlens von Einzelzellmessungen von E. Coli innherhalb der beiden Modi der Wahrscheinlichkeitverteilung, werden qualitative Messungen von Gen- und Proteininteraktionen der zugrundeliegenden Signalkaskade verwendet, um die Eigenschaften der bistabilen Biofilmregulation zu untersuchen. Als ein vereinigendes methodisches Gerüst, wird die auf Markov Sprungprozessen basierende Theorie von biochemischen Reaktionssystemen auf die beschriebenen Problemstellungen angewandt und resultierende praktische Aspekte werden diskutiert.