This thesis deals with the application of classical molecular simulation methods to multivalent ligand-receptor systems. The applied part of the thesis is centered around two main problems: First, the rational design of molecular spacer and scaffold structures that are suitable for a multivalent presentation of ligands to a given multivalent (and typically biological) receptor, and second, the identification of mechanisms that distinguish a multivalent from a monovalent binding process, e.g. with regard to the possible benefit of chelate cooperativity in the multivalent case. On the basis of the analysis of simulation data and its correlation with experimental data provided by cooperation partners, certain guidelines for the design of molecular spacer and scaffold structures are elaborated, e.g. with regard to the use of flexible and rigid elements in a modular approach, as well as solvent-dependent folding effects. The analysis of the binding process of a synthetic bivalent host-guest system with regard to metastable states and transition probabilities yields clear evidence for the presence of a cooperative effect related to the intramolecular binding event upon the formation of the cyclic complex. The applied part of the thesis is complemented by a theoretical part that deals with the chemical background of the effects that govern multivalent systems, as well as with the basics of classical molecular simulation. The theoretical part of the thesis is concluded by a characterization of the ZIBgridfree sampling algorithm, as it has been enhanced and reimplemented in the course of this thesis in order to realize the simulation of the bivalent binding process in the presence of solvent. A validation of the method based on the conformational analysis of two small molecules in vacuum and explicitly modeled water can be found in the appendix of the thesis.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Anwendung von Methoden der klassischen Molekülsimulation auf multivalente Ligand-Rezeptor Systeme. Die Fragestellungen des angewandten Teils der Arbeit drehen sich erstens um das rationale Design von molekularen Abstandshalter- und Gerüststrukturen, die sich für eine multivalente Präsentation von Liganden für einen gegebenen (typischerweise biologischen) Rezeptor eignen, und zweitens um die Mechanismen, die einen multivalenten von einem monovalenten Bindungsprozess abgrenzen, etwa im Hinblick auf die für multivalente Systeme realisierbare Chelatkooperativität. Anhand der Analyse der Simulationsdaten und das in Verhältnis setzen der theoretischen Ergebnisse mit von Kooperationspartnern bereitgestellten experimentellen Daten können gewisse Grundlagen für das Design von molekularen Abstandshalter- und Gerüststrukturen erarbeitet werden, etwa im Hinblick auf den Einsatz von flexiblen und rigiden Elementen im modularen Aufbau, sowie lösungsmittelabhängige Faltungseffekte. Die Analyse des Bindungsprozesses eines synthetischen bivalenten Wirt-Gast-Systems im Hinblick auf metastabile Zustände und Übergangswahrscheinlichkeiten ergibt des Weiteren deutliche Hinweise auf das Vorhandensein eines kooperativen Effekts im Zusammenhang mit der intramolekularen Bindung bei der Bildung des zyklischen Komplexes. Der angewandte Teil der Arbeit wird ergänzt durch einen theoretischen Teil, der sich erstens mit den chemischen Hintergründen der in multivalenten Systemen wirkenden Effekten auseinander setzt, und zweitens die Grundlagen der klassischen Molekülsimulation zusammenfasst. Der theoretische Teil der Arbeit wird vervollständigt durch eine Charakterisierung des ZIBgridfree-Sampling-Algorithmus, der im Rahmen dieser Arbeit erweitert und neu implementiert wurde, um die Simulation des bivalenten Bindungsprozesses unter Berücksichtigung des Lösungsmittels zu ermöglichen. Eine Validierung der Methode anhand der Konformationsanalyse zweiter kleiner Moleküle in Vakuum und in explizit modelliertem Wasser ist im Anhang der Arbeit zu finden.
