Der sFlt-1/PlGF Quotient als Parameter für die gestationsalterbezogene Diagnose, Prädiktion und Prognose hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen

Abstract

Ziel: In mehreren Studien konnte bereits der Nutzen des sFlt-1/PlGF Quotienten für die Diagnose einer Präeklampsie (PE) gezeigt werden. Ziel unserer Studien war es, gestationsalterbezogene Cut-offs zu etablieren (1, Verlohren et al) sowie den Nutzen dieses Parameters in der Diagnose von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (2, Engels et al) sowie in der Prädiktion der PE zu untersuchen (3, Schoofs et al). Methodik: (1) und (2) stellen Fall- Kontroll-Studien dar, bei denen insgesamt (1) 1149 bzw. (2) 336 Patientinnen eingeschlossen wurden. In der prospektiven Studie wurden insgesamt 150 Patientinnen mit erhöhtem Risiko für eine PE eingeschlossen. Die Messung des sFlt-1/PlGF Quotienten erfolgte mittels des automatisierten Elecsys© Systems. Für den statistischen Vergleich wurden parametrische und nicht-parametrische Tests, ROC Analysen, logistische Regressionen, gemischte Modellanalysen und Gerhard Plots verwendet. Ergebnisse: (1) Zwischen der 20+0 und 33+6 SSW resultierten die Cutoffs für den sFlt-1/PlGF Quotienten von ≤33 und ≥85 in einer Sensitivität/Spezifität von 95%/94% und 88%/99,5%. Nach der 34+0 SSW erreichten die Cutoffs von ≤33 und ≥110 eine Sensitivität/Spezifität von 89,6%/73,1% und 58,2%/95,5%. Im Vergleich hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen (2) zeigten die Untergruppen ähnliche Unterschiede im sFlt-1/PlGF Quotienten (Median±SEM; Propf-PE: 202±110; milde PE: 137±27; schwere PE: 497±91; HELLP: 254±72 vs. Kontrollen 16±2, jedes p<0.001). Patientinnen mit schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und schwangerschaftsinduzierter Proteinurie zeigten signifikante Unterschiede im Vergleich zu Kontrollen (p≤0.01), milde PE (p≤0.007), schwere PE (p<0.001) und HELLP (p≤0.003). In der Prädiktionsstudie (3) ließ sich ein signifikanter Unterschied der PE Gruppe im sFlt-1/PlGF Quotienten bis zu 4 Wochen vor klinischer Diagnose im Vergleich zu Kontrollen nachweisen (106.7±47.7 vs. 21.0±4.1; p=0.02). Es konnten durchgehend höhere sFlt-1/PlGF Level bei Frauen mit IUGR im Vergleich zu PE/Kontrollen nachgewiesen werden (Intercept 1.57 vs. 1.30/0.67; p<0.05). Die Anstiegssteilheit des sFlt-1/PlGF Quotienten war signifikant erhöht bei PE und IUGR Schwangerschaften im Vergleich zu Kontrollen. Schlussfolgerung: Der sFlt-1/PlGF Quotient ist ein hilfreicher Parameter für die Diagnose einer Präeklampsie und anderer hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen. Besonders durch spezifische Cut-offs für die frühe und späte Schwangerschaftsphase kann die diagnostische Genauigkeit verbessert werden. Zusätzlich kann der sFlt-1/PlGF Quotient bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome pathologische Schwangerschaftsverläufe wie PE und IUGR identifizieren. Anhand wiederholter Messungen kann eine Prognose über den weiteren Schwangerschaftsverlauf gegeben werden.

Aims: The sFlt-1/PlGF ratio has been evaluated as a diagnostic marker for preeclampsia (PE). The aims of our studies were to find out gestational specific cutoffs (1, Verlohren et al) as well as to show the utility in diagnosis of hypertensive disorders in pregnancy (2, Engels et al). Additionally we wanted to explore the use of the sFlt-1/PlGF ratio as an aid in prediction of PE (3, Schoofs et al). Methods: In case-control studies (1 and 2) there were included (1) 1149 and (2) 336 patients. In the prospective part we included 150 patients with a high risk for PE. Automated measurements of the sFlt-1/PlGF ratio were performed on the automated Elecsys© system. Statistical analysis were performed using parametric and non-parametric tests, ROC analysis, logistic regression, mixed model analysis and gerhard plots. Results: (1) Between 20+0 and 33+6 weeks, the cutoffs at ≤33 and ≥85 resulted in a sensitivity/specifity of 95%/94% and 88%/99,5%, respectively. After 34+0 weeks the cutoffs at ≤33 and ≥110 resulted in a sensitivity/specifity of 89,6%/73,1% and 58,2%/95,5%, respectively. Subgroups of hypertensive disorders showed similar differences in ratios (2) (median±SEM; superimposed PE: 202±110; mild PE: 137±27; severe PE: 497±91; HELLP: 254±72 vs. controls 16±2, each p<0.001). Patients with pregnancy induced hypertension and pregnancy induced proteinuria showed significant differencies in comparison to controls (p≤0.01), mild PE (p≤0.007), severe PE (p<0.001) and HELLP (p≤0.003). In the prospective part (3) the sflt-1/PlGF ratio was significantly higher in pregnancies complicated by PE up to 4 weeks before clinical diagnosis compared to controls (106.7±47.7 vs. 21.0±4.1; p=0.02). Levels of the sFlt-1/PlGF ratio were higher troughout pregnancy in women with IUGR compared to PE/control patients (intercept 1.57 vs. 1.30/0.67; p<0.05). The slope for the sFlt-1/PlGF ratio was significantly higher in PE and IUGR pregnancies compared to controls. Conclusion: The sFlt-1/PlGF ratio is a reliable tool in the diagnosis of preeclampsia and other hypertensive disorders in pregnancy. Especially gestational specific cutoffs for the early and late gestational phase can improve the diagnostic accuracy of the ratio as a diagnostic tool for PE. Additionally the sFlt-1/PlGF ratio is able to identify pathologic pregnancy outcomes such as PE and IUGR before clinical diagnosis. Repeated measurements can help to assess pregnancy outcome.