High-density lipoproteins for the treatment of diabetic cardiomyopathy

Abstract

More than 190 million people worldwide currently suffer from diabetes and its incidence is estimated to almost double by the year 2030. Cardiovascular disorders, including diabetic cardiomyopathy, are the main secondary complications associated with diabetes mellitus. Epidemiological studies have consistently shown that low HDL cholesterol is an independent cardiovascular risk factor. Apo A-I is the main apolipoprotein of HDL and there exists a strong correlation between apo A-I plasma levels and HDL concentrations. The focus of the present cumulative work was to unravel novel pleiotropic and metabolic features of HDL and to evaluate the potential of HDL to decrease the development of diabetic cardiomyopathy. In STZ rats, which are characterized by severe hyperglycemia, oxidative stress, prominent cardiac inflammation and increased LDL and HDL cholesterol levels as shown in the first study, we could demonstrate, in the second study, that adenoviral apo A-I gene transfer resulted in a reduction in the development of experimental diabetic cardiomyopathy as indicated by a decrease in cardiac inflammation, fibrosis, glycogen accumulation, and apoptosis, and an improvement in endothelial integrity and LV function, involving the activation of the protein kinase Akt and downstream eNOS. Evidence from ex vivo studies with isolated cardiomyocytes under hyperglycemia suggests that besides beneficial vascular /cardiac-protective long-term effects, direct effects of HDL on cardiomyocyte contractility may also have contributed to the improvement of cardiac function under severe STZ-induced stress. Attenuation of endothelial dysfunction, another hallmark of diabetic cardiomyopathy was demonstrated after apo A-I transfer in STZ rats in the third study. Here we postulated that the reduction in AT1R expression and subsequent NOX activity and eNOS uncoupling following apo A-I transfer underlied the improvement in endothelial function in STZ rats. In the fourth study, apo A-I transfer increased plasma adiponectin levels and attenuated adipocyte lipolysis in LPS-induced inflammation. This finding supports the metabolic alterations after apo A-I transfer in the STZ model of diabetic cardiomyopathy and further suggests that the anti- inflammatory effects after apo A-I transfer are partly mediated via adiponectin, which is also known for its anti-inflammatory features. Finally, down-regulation of (endothelial) TLR4 expression after apo A-I transfer was demonstrated in an experimental model of severe inflammation. The recently documented role of TLR4 in the development of diabetic cardiomyopathy corroborates a potential contribution of the decrease in endothelial TLR4 expression in the reduction of cardiac inflammation following apo A-I transfer in STZ rats. In conclusion, this cumulative study supports the potential of HDL-raising strategies to decrease the development of diabetic cardiomyopathy in type 1 diabetic patients, by which the onset of diastolic dysfunction, the first clinical manifestation of diabetic cardiomyopathy is well-defined. However, further studies are required to elucidate the potential of HDL- raising pharmaca for the treatment of established diabetic cardiomyopathy, especially in the context of type 2 diabetes mellitus.

Weltweit leiden derzeit mehr als 190 Millionen Menschen unter Diabetes und bis zum Jahr 2030 wird sich die Zahl an Neuerkrankungen schätzungsweise beinahe verdoppeln. Kardiovaskuläre Komplikationen, einschließlich der diabetischen Kardiomyopathie, sind die häufigsten Begleiterkrankungen des Diabetes mellitus. Epidemiologische Studien haben durchweg gezeigt, dass low HDL- Cholesterin ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor ist. Apo A-1 ist das Hauptapolipoprotein von HDL, dessen Plasmalevel stark mit der Konzentration an HDL korreliert. Der Schwerpunkt der hier vorliegenden kumulativen Arbeit bestand darin, neue pleiotropische und metabolische Eigenschaften von HDL zu entschlüsseln und sein Potenzial, die Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie zu verringern, zu evaluieren. Wie in unserer ersten Studie gezeigt, kommt es bei STZ-behandelten Ratten zu einer Hyperglykämie, oxidativen Stress, einer massiven kardialen Inflammation, verbunden mit einem erhöhtem LDL- und HDL-Cholesterinlevel. Der adenovirale Gentransfer von Apo A-1 führt, so in der zweiten Studie von uns belegt, zu einer verringerten kardialen Inflammation, Fibrose, Glycogenanreicherung, und Apoptose und einer Verbesserung der endothelialen Integrität. Vermittelt durch die Aktivierung der Proteinkinase Akt und des nachgeschalteten Protein eNOS kommt es final zu einer Steigerung der linksventrikulären Funktion. Ergebnisse aus ex vivo-Studien mit isolierten Herzmuskelzellen, welche unter hyperglykämischen Bedingungen kultiviert worden sind, deuten darauf hin, dass neben den positiven vaskulären und kardioprotektiven Langzeiteffekten auch direkte Effekte von HDL auf die Kontraktilität der Herzmuskelzellen zu der Verbesserung der kardialen Funktion bei STZ-induziertem Stress beitragen. In unserer dritten Studie wurde nachgewiesen, dass die endotheliale Dysfunktion, ein weiteres Hauptmerkmal der diabetischen Kardiomyopathie, nach Apo A-1-Gentransfer in STZ-Ratten reduziert werden konnte. Hier postulierten wir, dass die Reduktion der AT1R-Expression und die sich anschließende niedrigere NOX-Aktivität und eNOS-Entkopplung in einer verbesserten endothelialen Funktion nach Apo A-1-Gentransfer resultieren. In unserer vierten Studie wurde gezeigt, dass bei einer LPS-induzierten Inflammation durch den Gentransfer von Apo A-1 der Adiponektin-Spiegel im Plasma erhöht und die Lipolyse der Adipozyten vermindert werden konnte. Diese Ergebnisse untermauern die Stoffwechselveränderungen nach einem Apo A-1-Transfer im STZ-Modell der diabetischen Kardiomyopathie und deuten darauf hin, dass die anti- inflammatorischen Effekte nach Apo A-1-Transfer teilweise durch Adiponektin, welches für seine anti-inflammatorischen Effekte bekannt ist, vermittelt werden. Abschließend konnte die Herunterregulation der (endothelialen) TLR4-Expression nach Apo A-1-Transfer im experimentellen Modell der akuten Entzündungssituation nachgewiesen werden. Die erst kürzlich dokumentierte Rolle von TLR4 in der Entwicklung der diabetischen Kardiomyopathie bekräftigt den potentiellen Einfluss einer reduzierten endothelialen TLR4-Expression zur Minderung der kardialen Inflammation nach Apo A1-Transfer in STZ-Ratten. Zusammenfassend zeigt diese kumulative Studie das Potential von HDL- steigernden Strategien, um die Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie bei Patienten mit Diabetes Typ 1 zu reduzieren. Dennoch sind weitere Studien notwendig, um die mögliche Anwendung von HDL-steigernden Medikamenten für die Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie, insbesondere im Kontext des Diabetes Typ 2, zu klären.