Die spinale Muskelatrophie mit Atemnot (SMARD1)

Abstract

Die spinale Muskelatrophie mit Atemnot („respiratory distress“) Typ 1 (SMARD1, syn. DSMA1, MIM #604320) ist eine schwere neuromuskuläre Erkrankung des frühen Kindesalters, bei der es durch eine Lähmung des Zwerchfells zu einer akuten Ateminsuffizienz kommt. Außerdem entwickeln die Patienten aufgrund einer Degeneration der motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark eine zunächst distal betonte, dann generalisierte Muskelschwäche und –atrophie. Mit Hilfe einer großen konsanguinen Familie konnten wir den Genort der SMARD1 auf Chromosom 11q13 lokalisieren und das der Erkrankung zugrunde liegende Gen, das IGHMBP2 (Immunoglobulin µ-bindendes Protein 2)- Gen identifizieren. Wir zeigten, dass IGHMBP2 eine aktive 5´-3´RNA/DNA-Helikase ist. Unterschiede im Schweregrad des Krankheitsverlaufs der SMARD1 konnten wir mit einer enzymatischen Restaktivität und mit der Höhe der vorhandenen IGHMBP2-Proteinmenge korrelieren. Anhand des korrespondierenden Mausmodells, der nmd-Maus zeigten wir, dass fehlendes IGHMBP2 noch keinen Einfluss auf die frühe embryonale Entwicklung der Motoneurone hat und diese erst nachdem sie schon einen Axon-Muskel-Kontakt hergestellt haben degenerieren. IGHMBP2 ist ein überwiegend zytoplasmatisches Protein, für das wir eine Assoziation mit Ribosomen nachwiesen und eine Rolle in der Translation postulieren.

Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1, DSMA1, MIM #604320) is a severe neuromuscular disorder of early infancy which leads to an acute respiratory insufficiency due to diaphragmatic paralysis. Patients develop a distal and then generalised muscular weakness and atrophy caused by a degeneration of alpha-motoneurons in the spinal cord. With the help of a large consanguineous family we located the gene locus for SMARD1 on chromosome 11q13 and identified the disease-causing gene IGHMBP2 (Immunoglobulin µ-binding protein 2). We demonstrated that IGHMBP2 is an active 5´-3´RNA/DNA helicase. Differences in disease severity of SMARD1 were correlated with enzymatic rest-activity and remaining IGHMBP2 levels. Examining the corresponding mouse model, the nmd mutant we found that lack of IGHMBP2 has no influence on early embryonic development of motoneurons which degenerate not before they have made contact with muscle cells. IGHMBP2 is a mainly cytoplasmic protein for which we demonstrated an association with ribosomes. We hypothesize that IGHMBP2 has a role in translation.