Pharmakodynamisches Monitoring stabiler nierentransplantierter Patienten bei der Umstellung der immunsuppressiven Therapie von Calcineurin-Inhibitoren auf Everolimus

Abstract

Die Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI) in Kombination mit Mycophenolat (MPA) und Methylprednisolon ist heute weltweiter Standard nach Nierentransplantation. Eine Hauptnebenwirkung der CNI ist ihre Nephrotoxizität. Die CNI induzierte Nephrotoxizität kann im Langzeitverlauf zum Verlust des neuen Organs führen. Sie stellt daher einen wichtigen Grund für einen Wechsel der immunsuppressiven Therapie dar. In dieser Studie wurden deshalb die Auswirkungen des Wechsels der immunsuppressiven Therapie von den CNI: Ciclosporin A (CyA) oder Tacrolimus (Tac) in Kombination mit Mycophenolat-Natrium (EC-MPS) auf Everolimus und EC-MPS bei 13 stabilen nierentransplantierten Patienten auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter hin untersucht. Die Messung der intrazellulären IL-2 und TNF-α Expression in T-Lymphozyten, der Oberflächenmarker CD25 und CD71 und die Lymphozytenproliferationsrate wurden unter der vollen CNI Medikation (CNI-100%), um 50 % reduzierten CNI Dosis (CNI-50%) und 7 Tage nach Absetzen der CNI (CNI-frei) sowie 9-11 Monate unter der Everolimus Medikation (FU) mittels FACS gemessen. Die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH)-Aktivität wurde unter der vollen CNI-Medikation (CNI-100%) und 7 Tage nach Absetzen der CNI (CNI-frei), unter Everolimus mittels HPLC ermittelt. Mycophenolsäure (MPA) and MPA-Glukoronid (MPAG)-AUCs 0-12h wurden unter der CNI-100%, CNI-50% und CNI-frei gemessen. Die CNI Blutkonzentrationen (C0, C2) wurden zum Zeitpunkt unter der vollen CNI Medikation (CNI-100%) und CNI-50%, Everolimus Blutkonzentrationen (C0) wurden unter der CNI-50% und CNI-frei gemessen. Der Wechsel der immunsuppressiven Therapie von CNI und EC-MPS auf Everolimus und EC-MPS führte zu keinen signifikanten Veränderungen der IL-2 und TNF-α Expression in T-Zellen, der Lymphozytenproliferation und der Expression der Oberflächenmarker CD25 und CD71 auf T-Zellen. Während des Studienzeitraumes konnten wir keine signifikanten Veränderungen der MPA- AUC 0-12h messen, jedoch zeigten Patienten mit zuvor niedriger Exposition unter der Everolimus Medikation einen deutlichen Anstieg, so dass die Streuung um den Median deutlich abnahm. Weiterhin nahmen die MPAG-AUC 0-12h und die IMPDH Aktivität signifikant ab. Unter der CyA Ko-Medikation (CNI-50%) konnten wir höhere Everolimus Blutkonzentration messen, nach Absetzen des CyA (CNI-frei) kam es zu einer Abnahme der Everolimus Blutkonzentration. Der Wechsel der immunsuppressiven Therapie führte zu einem signifikanten Abfall des Kreatinins im Blut sowie zu einem signifikanten Anstieg der Kreatinin–Clearance. Sieben Tage nach Absetzen der CNI, unter der Everolimus Medikation (CNI-frei) und 9-11 Monate nach Absetzen der CNI (FU) nahm die Cholesterin- und LDL- Cholesterin- Blutkonzentrationen im Blut signifikant zu. Als häufigste Nebenwirkungen wurden respiratorische Nebenwirkungen, wie Pneumonien und Bronchitiden sowie Anämien, Diarrhoen und Übelkeit registriert. Wir zeigten, dass der Wechsel von CNI und EC-MPS auf Everolimus und EC-MPS von den Patienten gut toleriert wurde und Everolimus auch ohne CNI angewandt werden kann. Weiterhin zeigten wir, dass während des Regimewechsels Wechselwirkungen zwischen den Immunsuppressiva auftreten - ein Fakt, der in den Dosierungsplänen mit berücksichtigt werden muss. Der Wechsel von den CNI auf Everolimus führte zu einer Verbesserung der Nierenfunktion und ist mit einer Verschlechterung des Lipidprofils assoziiert.

Therapy with calcineurin-Inhibitors (CNI) in combination with mycophenolic acid (MPA) and methylprednisolon is worldwide standard after kidney transplantation. One main side effect of CNI is nephrotoxity. CNI induced nephrotoxicity can lead to deterioration of graft function and may even lead to graft loss. As a consequence CNI induced nephrotoxicity is an important cause of a change in the immunosuppressive therapy. In this study we investigated the pharmacodynamic response as determined by T-cell proliferation and activation after conversion from CNI (either cyclosporine A (CyA) or tacrolimus (Tac)) to everolimus in 13 stable renal-transplant recipients receiving enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS). Intralymphocyte cytokines IL-2 and TNF-α, surface markers (CD25 et CD71), and T-cell proliferation were measured by FACS before the introduction of everolimus with full dose CNI (CNI-100%), one week later with everolimus and CyA reduced by 50% (CNI-50%), one week (CNI-free) and 9-11 months after CyA was withdrawn (FU). Inosine-monophosphate-dehydrogenase (IMPDH) activity was measured by HPLC at CNI-100% and at CNI-free. MPA and MPA-glucuronide (MPAG)-AUCs 0-12h were determined at CNI-100%, CNI-50%, and on CNI-free. CNI blood level were measured (C0, C2) at CNI-100% and CNI-50%, Everolimus blood levels (C0) was determined at CNI-50% and CNI-free. The conversion from CNI and EC-MPS to everolimus and EC-MPS was associated with non significant differences in intralymphocyte cytokines IL-2 and TNF-α expression, in T-cell proliferation and CD25 and CD71 expression. There were no significant differences in MPA concentrations, however, patients with low MPA exposure showed after conversion to everolimus an increase, so that the scattering around the median decreased. Furthermore, MPAG-AUC0-12h and IMPDH activity decreased significantly. At CyA-comedication (CNI-50%) everolimus through level was higher and decreased after CyA withdrawl (CNI-free). The conversion lead to a significant decrease of serum creatinin concentration and to a significant increase of creatinin-clearance. At CNI-free and FU cholesterol- and LDL-cholesterol concentrations were significantly higher. Respiratory side effects like pneumonia/bronchitis, anaemia, diarrhoea and nausea were the most commonly reported adverse events. The replacement of CNI and EC-MPS with everolimus and EC-MPS was generally well tolerated and everolimus can be used without CNI. During the conversion drug-to-drug interactions occur, which has to be considered in the dosing schedules. Conversion from CNI to everolimus in renal transplant patient was associated with improved renal function and with deterioration of the lipid profile.