Analyse und Vorhersage der Interaktionen von Wirkstoffen mit ihren Zielmolekülen zur Tumortherapie

Abstract

Diese Arbeit leistet einen Beitrag zur Integration von Methoden und Wissen, um eine individuelle und verbesserte Tumortherapie zu ermöglichen. Dabei wurde versucht, eine Brücke zwischen den verschiedenen Ebenen: Gene, Proteine, Wirkstoffe und Signalwege, zu schlagen, die sonst oftmals separat betrachtet werden. Kleine, therapeutisch wirksame Moleküle, also potenzielle Arzneistoffe, können und müssen aus verschiedenen Blickwinkeln betrachtet werden, weil 1) die chemische Struktur und die zu Grunde liegenden Fragmente wichtig für Aspekte der Synthese und die präklinische Beurteilung sind und 2) ihre dreidimensionale Struktur und die energetisch günstigen Konformationen wichtig für die Bindung an die medizinisch relevanten Zielmoleküle (Targets) sind. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit algorithmisch umgesetzt. Um geeignete unter Umständen neue Targets zu identifizieren, ist ein größerer Blickwinkel empfehlenswert, der das gesamte Genom betrachtet, beispielsweise im Vergleich zu unserem weniger Tumor-anfälligen Verwandten, dem Schimpansen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten auf diesem Weg Tumor-relevante Pseudogene aufgefunden werden. Das Konzept der zellulären Fingerprints wurde entwickelt und implementiert, um eine Verbindung zwischen experimentellen Daten zur Chemosensitivität von Tumorzelllinien und ihrer Targetausstattung herzustellen. Durch Einbeziehung von zugehörigen Expressionsdaten wurde die rationale Auswahl von Therapeutika für einen bestimmten Typ von Tumorerkrankung ermöglicht. Gegenstand dieser Arbeit war es weiterhin, explizite Vorhersagen für neue, innovative Wirkstoffe zu erarbeiten. Die Identifizierung von Notch-spezifischen γ-Sekretase Modulatoren zur Therapie des Multiplen Myeloms und der Niereninsuffizienz beruhte auf der in dieser Arbeitsgruppe entwickelten Analogie-Modellierung und stellt eine Neupositionierung eines Targets dar. Die Verwendung von Aprepitant als Apoptose-Induktor stellt eine Neupositionierung eines Arzneistoffes dar. Beide Substanzgruppen wurden erfolgreich patentiert.

This work contributes to the integration of methods and knowledge in order to personalize and improve tumor therapy. It seeks to build a bridge between the different levels of genes, proteins, drugs and signaling pathways, which are usually considered separately. Small, therapeutically active molecules (potential drugs) can, and should be viewed from different perspectives, because 1) the chemical structure and the underlying fragments are important aspects of synthesis and preclinical evaluation and 2) their three-dimensional structure and the energetically favorable conformations are important for binding to the medically relevant targets. This has been implemented in the present work algorithmically. To identify novel and appropriate targets, an analysis that considers the entire genome compared to our much less cancer susceptible relative, the chimpanzee, was performed. In this work tumor- related pseudogenes were found. The concept of cellular fingerprints was developed and implemented in order to establish a link between experimental data on the chemosensitivity of cancer cell lines and their particular protein targets. By including the associated expression data,the rational selection of therapeutic agents for a specific type of tumor was possible. The final part of this work was also to develop predictions for new, innovative drugs. The identification of Notch-specific γ-secretase modulators for the treatment of multiple myeloma and renal failure is based on the methodology of analogy modeling developed in this group and presents the repositioning of a target. The use of Aprepitant as an apoptosis inducer demonstrates drug-repositioning. Both groups of compounds have been successfully patented.