dc.contributor.author
Leuenberger, Tina
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:33:48Z
dc.date.available
2012-08-15T13:57:38.300Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1266
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5468
dc.description.abstract
Multiple sclerosis (MS) is the most common chronic inflammatory disease of the
central nervous system in Europe and North America with unknown etiology and
only limited treatment options available. Studies using the animal model
experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) have shown, that CD4 T helper
(Th) cells of the Th1 or Th17 subtype are the essential mediators of the
disease, whereas the contribution of CD8 T cells is controversially debated.
In parallel to the pathogenic role of T cells in MS and EAE, also a regulatory
role for T cells is acknowledged. The overall aim of this work was to better
understand the phenotype and the role of regulatory T cells of the CD4- and
CD8-subset, in order to apply them as a therapeutic approach in EAE.
Therefore, the phenotype of these cells was studied and modified in vitro, and
their behavior was monitored in vivo using two-photon laser scanning
microscopy. First, it was investigated if and how the immunomodulatory drug
atorvastatin can shift the T cell response into a regulatory direction.
Atorvastatin directly inhibited proliferation of naïve CD4 T cells, but did
not directly induce regulatory T cells. In contrast, co-culture of CD4 T cells
with immature dendritic cells (DC), generated in the presence of atorvastatin,
induced IL-10 Treg cells with increased suppressive potential. The treatment
of DC with atorvastatin and the modulation of DC-T cell interactions might
therefore be a promising starting-point for future therapies. Furthermore, the
role of CD8 T cells in MOG-induced EAE was investigated. Using a new
experimental approach it could be shown, that CD8 T cells did not induce the
disease and had no effect on the clearly CD4-mediated disease. Interestingly
CD8 T cells were present in high numbers in the CNS, but showed a distinctly
different motility pattern from CD4 T cells. Also, CD8 T cells showed an
activated effector phenotype, expressing high amounts of IFN-γ, but no IL-17
or regulatory markers. This is in line with the finding, that only
IL-17-expressing MOG-specific CD4 Th17 cells, but not IFN-γ-expressing MOG-
specific CD4 Th1 cells established long-lasting contacts with neurons, leading
to neuronal cell death. Finally, it was examined if it is possible to generate
or expand CD8 T cells with regulatory potential in vitro from EAE-recovered
mice. It could be shown here, that co-culture with irradiated myelin-specific
CD4 T cells generated CD8 T cells with the potential to specifically suppress
proliferation and IL-17 production of myelin-specific CD4 Th17 cells in vitro
in a contact-dependent way. This indicates that the generation/expansion of
suppressor CD8 T cell is possible and an approach worthwhile following for the
therapy of EAE.
de
dc.description.abstract
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des
zentralen Nervensystems in Europa und Nordamerika, mit unbekannter Ursache und
beschränkten Therapiemöglichkeiten. Studien des Tiermodells der MS, der
Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), haben gezeigt, dass CD4
T-Zellen des Subtyps Th1 oder Th17 für die Krankheit verantwortlich sind,
wohingegen die Rolle von CD8 T-Zellen umstritten ist. Neben der pathogenen
Rolle von T-Zellen in der MS und der EAE ist aber auch eine regulatorische
Rolle der T-Zellen bekannt. Das übergeordnete Ziel der vorliegenden Arbeit war
es, den Phänotyp und die Rolle von regulatorischen T-Zellen des CD4 und CD8
Subtyps besser zu verstehen um sie als Therapie in der EAE einsetzen zu
können. Dazu wurde der Phänotyp dieser Zellen in vitro untersucht und
modifiziert, sowie das Verhalten der Zellen in vivo mittels 2
Photonenmikroskopie untersucht. Zuerst wurde untersucht, ob und wie das
immunmodulatorische Medikament Atorvastatin T-Zellen in eine regulatorische
Richtung lenken kann. Es konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin die
Proliferation von naiven CD4 T-Zellen direkt hemmt, diese aber nicht in eine
regulatorische Richtung lenkt. Im Gegensatz dazu führte die Kokultur von CD4
T-Zellen mit unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der Anwesenheit von
Atorvastatin generiert worden waren, zu IL-10 Treg-Zellen mit höherem
suppressorischem Potential. Die Behandlung von DC mit Atorvastatin und die
Modulation von DC-T-Zell Interaktionen könnten deshalb vielversprechende
Ansatzpunkte für neue Therapiemöglichkeiten sein Des Weiteren wurde die Rolle
von CD8 T-Zellen in der MOG-induzierten EAE genauer untersucht. Mit Hilfe
eines neuen experimentellen Ansatzes konnte gezeigt werden, dass CD8 T-Zellen
die Krankheit nicht auslösten und auch keinen Einflauss auf die Krankheit
hatten, welche klar CD4-vermittelt war. Viele CD8 T-Zellen wanderten ins
Hirngewebe ein, zeigten aber ein anderes Verhaltensmuster als CD4 T- Zellen.
Die CD8 T-Zellen zeigten ausserdem einen aktivierten Effektor-Phänotyp und
exprimierten viel IFN-γ, aber kein IL-17 und keine regulatorischen Marker.
Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass nur IL-17-produzierende MOG-
spezifische CD4 Th17-Zellen aber nicht IFN-γ-produzierende MOG-specifische CD4
Th1-Zellen langanhaltende Kontakte mit Neuronen eingingen, die schliesslich
zum neuronalen Zelltod führten. Abschliessend wurde untersucht, ob aus CD8
T-Zellen, die aus Mäusen in der Remissionsphase einer EAE isoliert wurden, in
vitro regulatorische Zellen generiert oder expandiert werden können. Die
Kokultur mit bestrahlten Myelin-spezifischen CD4 T-Zellen erzeugte
regulatorische CD8 T-Zellen, welche die Proliferation und IL-17-Produktion von
Myelin-spezifischen CD4 Th17-Zellen gezielt unterdrückten. Dies zeigt, dass es
möglich ist regulatorische CD8 T-Zellen zu generieren/expandieren und dass
dies einen vielversprechenden Therapieansatz in der EAE darstellen könnte.
de
dc.format.extent
VIII, 133 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
multiple sclerosis
dc.subject
dendritic cell
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Regulatory CD4+ and CD8+ T cells as candidates for regenerative therapies in a
mouse model of multiple sclerosis
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Robert Nitsch
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2012-06-15
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000038644-4
dc.title.translated
Regulatorische CD4+ und CD8+ T-Zellen als Kandidaten für regenerative
Therapien in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000038644
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011783
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access