Chemokinrezeptor CCR6 Expressionsstärke und Lebermetastasierung beim kolorektalen Karzinom

Abstract

Beim KRK ist die Leber das am häufigsten von hämatogenen Fernmetastasen betroffene Organ. In etwa 20% der Fälle liegen bei Erstdiagnose bereits synchrone Lebermetastasen vor, was die Fünf-Jahres-Überlebensrate der Patienten auf etwa 5% senkt. Die Expression des Chemokinrezeptors CCR6 auf T-Zellen ist im Tiermodell mit deren Migration in die Leber assoziiert. Auch KRK-Zellen exprimieren CCR6. Diese Arbeit wurde durchgeführt um zu untersuchen, in welchem Ausmaß CCR6 beim KRK exprimiert ist, und ob die CCR6 Expressionsstärke mit dem Auftreten von synchronen Lebermetastasen assoziiert ist. Die CCR6 Expression wurde mittels Durchflusszytometrie an 14 Zelllinien und mittels Immunhistologie an 64 KRK Primärtumoren mit anhängender normaler Kolonmukosa bestimmt. Vierundzwanzig der 64 Patienten hatten synchrone Lebermetastasen. Die Auswertung der immunhistologischen Färbungen erfolgte semiquantitativ durch visuelle Auswertung und quantitativ durch digitale Bildanalyse (DIA). CCR6 Expression wurde auf allen Zelllinien, in allen 53 untersuchten Kolonmukosa Geweben und in allen der 64 Primärtumoren in verschiedenen Intensitäten nachgewiesen. 21 Tumoren (33%) waren schwach CCR6 positiv, 32 (50%) waren mittelstark CCR6 positiv und 11 (17%) waren stark CCR6 positiv. Die quantitative Auswertung mittels DIA, die eng mit der semiquantitativen Auswertung korrelierte, zeigte einen 3-log Unterschied in der CCR6 Expression. Die CCR6 Expression in den Tumorzellen war signifikant höher als in der normalen Kolonmukosa (P < .0005). Eine hohe CCR6 Expressionsstärke war für beide Auswertungsmethoden hochsignifikant mit dem Auftreten von synchronen Lebermetastasen assoziiert (P <.0005). Die durchgeführte multiple logistische Regressionsanalyse, welche die Faktoren Alter, Geschlecht, T-Stadium, N-Stadium, histologische Differenzierung und präoperatives Carcino-Embryonales-Antigen (CEA) mit einbezog, zeigte darüber hinaus, dass die CCR6 Expressionsstärke im Primärtumor, unabhängig von anderen relevanten Parametern, mit dem Vorhandensein von synchronen Lebermetastasen assoziiert war (odds ratio = 2.1; P = .002). Der Zusammenhang zwischen der CCR6 Expressionsstärke auf KRK Primärtumoren und dem Vorhandensein von synchronen Lebermetastasen deutet daraufhin, dass CCR6 und sein Ligand CCL20 an der Entwicklung von Lebermetastasen beteiligt sein könnten. Aus diesem Grund stellt CCR6 ein potentielles Ziel für zukünftige spezifische therapeutische Interventionen dar.

The liver is the primary organ of metastasis in colorectal cancer (CRC). Chemokine receptor CCR6 is expressed on a subset of T cells and is associated with their migration into the liver. This study was performed to analyze a possible association between CCR6 expressed by primary CRC and liver metastases. CCR6 expression levels were evaluated by immunohistology in 64 CRC primary tumor specimens. Twenty-four of 64 patients had synchronous liver metastases. Evaluation of immunostaining was performed semiquantitatively by visual assessment and quantitatively by digital image analysis (DIA). Multiple logistic regression analysis was performed to assess relevant parameters for liver metastases. CCR6 expression was verified in all 64 primary tumor specimens with considerable variations in intensity; 21 tumors (33%) demonstrated weak CCR6 staining, 32 (50%) demonstrated intermediate staining, and 11 (17%) demonstrated strong staining. Quantitative assessment by DIA showed an up to 5-log difference in CCR6 values. CCR6 staining was significantly stronger in tumor cells compared with adjacent colon epithelial cells (P < .0005). Multiple logistic regression analysis, controlling for age, sex, tumor stage, nodal status, pathologic grade, and preoperative carcinoembryonic antigen levels, revealed that CCR6 staining in the primary tumor was independently associated with the presence of liver metastases (odds ratio = 2.1; P = .002). The association between expression level of CCR6 in primary CRC and synchronous liver metastases suggests that CCR6 and its ligand may be involved in the metastatic spread to the liver. Therefore, CCR6 may be a potential target for specific therapeutic interventions.