Einfluss von Haplotypen des MDR1-Gens (Multidrug Resistance Gene) auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin und Digoxin bei gesunden Probanden

Abstract

Ziel der Untersuchung: Die funktionelle Bedeutung einzelner Polymorphismen des MDR1-Gens ist bisher unklar. Für den derzeit am besten untersuchten Polymorphismus, 3435C>T, liegen widersprüchliche Ergebnisse vor. Möglicherweise modifizieren andere genetische Varianten, wie z. B. 2677G>T/A, seine funktionelle Bedeutung. [Johne et al., 2002] haben zwischen den Haplotypen 2677G/3435T, 2677G/3435C und 2677T/3435T statistisch signifikante Unterschiede in der Digoxin-Kinetik festgestellt. Ziel dieser Arbeit war es, den Befund von [Johne et al., 2002] mit Hilfe von homozygoten Merkmalsträgern zu verifizieren, und zwar mit den Modellsubstraten Fexofenadin und Digoxin. Material und Methoden: Insgesamt wurden 1005 gesunde, männliche Probanden bezüglich der MDR-SNPs 2677G>T/A und 3435C>T genotypisiert. In einer offenen, parallelen, nichtrandomisierten klinischen Studie erhielten drei Probandengruppen mit den MDR1-Genotypen 2677GG/3435CC (N=10), 2677GG/3435TT(N=4 Fexofenadin, N=3 Digoxin) und 2677TT/3435TT (N=8) 180 Fexofenadinhydrochlorid als Einmaldosis (Tag 1) und 0,25 mg Digoxin als Einmaldosis (Tag 6) sowie als Mehrfachdosis (Tag 8-9 morgens und abends, Tag 10-12 morgens). Resultate: Fexofenadin: Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den Parametern AUC0−4, AUC0−24, Cmax, tmax oder der Eliminationshalbwertszeit t1/2 zwischen den drei Gruppen. Digoxin Einmalgabe: Im Kruskal-Wallis-Test ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied für tmax (p=0,006) zwischen den drei Gruppen (2677GG/3435TT 1,23 (0,73 2,60) h, 2677GG/3435TT 0,50 (0,48 0,73) h, 2677TT/3435TT 0,75 (0,50 1,00) h). In den übrigen Parametern - AUC0−4, AUC0−24 und Cmax - unterschieden sich die Gruppen nicht. Digoxin Mehrfachdosis: Es zeigten sich in keinem der bestimmten Parameter ( AUC0−4, AUC0−24,tmax, Cmax, t1/2) statistisch signifikante Unterschiede. Die Menge ausgeschiedenen Digoxins im 24h-Sammelurin und die renale Clearance unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant zwischen den verschiedenen Genotypen. Schlussfolgerung: Die Resultate geben keinen eindeutigen Hinweis auf einen Einfluss der drei untersuchten Genotypen auf die Pharmakokinetik von Fexofenadin oder Digoxin. Zum Verständnis des Einflusses genetischer Polymorphismen des MDR1-Gens auf die Pharmakokinetik von P -Glykoprotein-Substraten bedarf es vermutlich - neben einer ausreichenden Anzahl von Varianten für die Haplotypen-Analyse - auch der Analyse von Haplotypen weiterer Gene von Transportern und Enzymen, die am Metabolismus und Transport von Arzneimitteln beteiligt sind.

Objectives. The impact of MDR1 single nucleotide polymorphisms on p-glycoprotein function has not been fully elucidated yet. Studies on the most frequently investigated polymorphism, 3435C>T, came to conflicting results. Its influence is probably modified by other genetic variants, e.g. by the polymorphism 2677G>T/A. [Johne et al., 2002] demonstrated statistically significant pharmacokinetic differences between the haplotypes 2677G/3435T, 2677G/3435C and 2677T/3435T after oral digoxin administration. The aim of this trial was to verify these results in groups of volunteers with homozygot haplotypes. Fexofenadine and digoxin were used as test substances. Methods. A total of 1005 young, healthy, male volunteers were genotyped for the MDR1 SNPs 2677G>T and 3435C>T. The three study groups with the genotypes 2677GG/3435CC (n=10), 2677GG/3435TT (n=4 fexofenadine, n=3 digoxin) and 2677TT/3435TT (n=8) received a single dose of 180 mg fexofenadinehydrochlorid (day 1), a single dose of 0.25 mg digoxin (day 6) and multiple doses of 0.25 mg digoxin (days 8-9 b.i.d., days 10-12 q.d.) in an open, parallel, non-randomized clinical study. Pharmacokinetics were determined on day 1, day 6, and day 12 for fexofenadine, digoxin single dose, and digoxin multiple dose, respectively. Results. Fexofenadine: There were no statistically significant differences in the parameters AUC0−4, AUC0−24, Cmax, tmax, or t1/2 between the different genotypes. Digoxin single dose: A statistically significant difference was observed for tmax (p=0.006) between the three groups (2677GG/3435TT 1.23 (0.73 2.60) h, 2677GG/3435TT 0.50 (0.48 0.73) h, 2677TT/3435TT 0.75 (0.50 1.00) h), but not for AUC0−4, AUC0−24 and Cmax. Digoxin multiple dose: AUC0−4, AUC0−24, Cmax, tmax, t1/2, urinary amount of digoxin excreted in 24h, and renal clearance did not differ significantly between the groups. Conclusion. These results do not suggest a relevant influence of the investigated mdr1 genotypes/haplotypes on single dose pharmacokinetics of fexofenadine and digoxin, or multiple dose pharmacokinetics of digoxin. When studying pharmacokinetic effects of mdr1 polymorphisms, haplotype analysis should include enough polymorphisms and analysis should take into account genetic linkages between different genes of drug metabolizing enzymes and transporters.