Abbaukinetik hydrolyseempfindlicher Arzneistoffe in parenteralen O/W-Emulsionen

Abstract

O/W-Emulsionen bieten die Möglichkeit, als parenterales Trägersystem hydrolyseempfindliche Arzneistoffe stabil zu halten. Nutzt man Emulsionen für die Formgebung, so ist die Kenntnis der physikochemischen Größen wichtig, von der die Abbaukinetik eines Arzneistoffs in einer Emulsion abhängt. In der vorliegenden Arbeit wurden über kinetische Messungen wesentliche Parameter in ihrem Einfluss auf die Abbaukinetik von Phenylsalicylat als Modellarzneistoffs erfasst. Die Untersuchungen wurden stufenweise aufgebaut und führten von Einphasensystemen über Zweilagensysteme von Öl über wässriger Phase bis zu Emulsionssystemen. Auf der ersten Stufe wurde die Hydrolyse von Phenylsalicylat in den getrennten Phasen verfolgt: In der Ölphase konnte kein Abbau nachgewiesen werden. In der Wasserphase zeigte sich eine katalytische Wirkung der typischerweise in parenteralen Emulsionen eingesetzten nichtionischen Isotonisierungsmittel. Die experimentelle Stufe des Zweilagensystems diente unter Einsatz verschiedener Öle zunächst der Ermittlung der Verteilungskoeffizienten von Modellarzneistoff und Abbauprodukten zwischen Öl- und Wasserphase. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der Transport des Arzneistoffs von der Öl- in die Wasserphase schnell verläuft im Vergleich zur Hydrolyse. Folglich blieb die Phenylsalicylatkonzentration in der Wasserphase konstant, und die Abbaureaktion lief nach nullter Ordnung ab. In Annäherung an die Bedingungen im Emulsionssystem wurde das Zweilagensystem dazu genutzt, um den Einfluss des Emulgators Lecithin auf die Abbaukinetik zu untersuchen. Es zeigte sich, dass mit zunehmendem Emulgatorgehalt die Konzentration an Phenylsalicylat in der Wasserphase, und mit ihr die Abbaugeschwindigkeit, erhöht wurde. Ein Emulgatorfilm an der Phasengrenzfläche bildete keine Diffusionsbarriere gegen den Materialtransport von der Öl- in die Wasserphase. Ebenso zeigte sich die Viskosität verschiedener Öle mit ihrer Auswirkung auf die Diffusionsgeschwindigkeit des Phenylsalicylats ohne Einfluss auf die Abbaugeschwindigkeit. Die Erhöhung der Grenzfläche vom Zweilagen- zum Emulsionssystem führt zu einem schnelleren Abbau des Phenylsalicylats. Der Einsatz von Tocopherol als Ölphase mit extrem hoher Viskosität oder die Verfestigung des Grenzflächenfilms mit Cholesterol bestätigte auch für Emulsionen, dass sich die Abbaureaktion des Phenylsalicylats über eine Behinderung des Massentransports durch die Ölviskosität oder eine Grenzflächenbarriere nicht verlangsamen lässt. Erst mit dem Einsatz eines Nanostructured Lipid Carriers, d.h. einer im wässrigen dispergierten festen lipophilen Phase, konnte ein System hergestellt werden, in dem die Hydrolyse stark verlangsamt ablief. Sowohl der Öl- als auch der Emulgatortyp zeigten einen Einfluss auf die Abbaukinetik. Die Verteilung von Phenylsalicylat und dem Emulgator zwischen den zwei Phasen bestimmt die wässrige Konzentration des Phenylsalicylats und demzufolge die Abbaugeschwindigkeit des Arzneistoffs in der wässrigen Phase. Auf der Grundlage der Messergebnisse konnte ein plausibles kinetisches Modell entwickelt werden.

O/W emulsions as parenteral formulation vehicles have the capacity to stabilize drug substances prone to hydrolysis. When using emulsion formulations the knowledge of the physical chemical parameters governing the degradation kinetics of an active ingredient is important. Using kinetic measurements in this thesis, essential parameters were studied with respect to their influence on the hydrolysis of phenyl salicylate as model drug. The studies were designed stepwise leading from one-phase systems over two-layer oil over water systems to emulsion systems. On the first stage the hydrolysis of phenyl salicylate was observed in separate phases: No degradation was detected in the oil-phase, whereas the hydrolysis in the aqueous-phase was found to be accelerated by non-ionic isotonizing agents typically used in parenteral fat emulsions. Using different oil phases the two-layer system initially served the determination of the distribution coefficients of the model drug and its degradation products between the oil and the water phase. The measurements also revealed that the material transport of the drug from the oil to the water phase was fast compared to its hydrolysis. Hence the concentration of phenyl salicylate in the aqueous phase remained constant and the chemical decomposition followed a zero order kinetic. Approaching the conditions of an emulsion the two-layer system was then used to study the influence of the emulsifier lecithin on the degradation kinetics. It was shown that an increase in the emulsifier content afforded an increase of drug concentration in the aqueous phase thus the degradation rate. The interfacial layer of emulsifier did not act as a diffusion barrier. Neither did the viscosity of different oils, which may reduce the diffusion velocity of phenyl salicylate, influence the degradation rate. The increase of the interfacial area of an emulsion system compared to the two-layer system led to a faster degradation of phenyl salicylate. The use of tocopherol as oil phase with extremely high viscosity or an interfacial layer condensed by means of cholesterol confirmed for the emulsion system that the degradation rate of phenyl salicylate could not be reduced significantly by impeding the mass transport through the viscosity of the oil or an interfacial barrier. Only when using so called nanostructured lipid carriers, i.e. a solid lipophilic phase dispersed in water, a system with significantly decelerated hydrolysis was found. The kind of both oil and emulsifier has impact on the degradation kinetics. The distribution of phenyl salicylate and the emulsifier between the two phases govern the concentration of the drug and hence its degradation rate in the aqueous phase. Based on the results as well as literature data a plausible kinetic model could be developed.