Einfluss von Östrogenrezeptor Beta auf die geschlechtsspezifische Entwicklung der Myokardhypertrophie und linksventrikulären Dysfunktion im Mausmodell

Abstract

Hintergrund und Ziel – Frauen und Männer unterscheiden sich deutlich in Pathogenese und Verlauf der linksventrikulären Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Diese Geschlechterunterschiede können zumindest partiell auf Sexualhormone, besonders Östrogene zurückgeführt werden. Östrogene wirken biologisch über zwei verschiedene Östrogenrezeptoren: ERα und ERβ. Viele Befunde weisen auf eine kardioprotektive Wirkung der Östrogene und speziell auf eine besondere Rolle des ERβ bei der Entwicklung der druckinduzierten Myokardhypertrophie und Dysfunktion hin. Das Ziel dieser Studie war es, die Rolle des ERβ für die geschlechtsspezifische Entwicklung der druckinduzierten Myokardhypertrophie und linksventrikulären Dysfunktion bei Mäusen zu untersuchen. Methoden – An männlichen und weiblichen Wildtypmäusen (WT) und Mäusen mit Deletion des ERβ (ERβ-/-) wurde die transverse Aortenkonstriktion (TAC) bzw. Scheinoperation (SHAM) durchgeführt. Jedes Tier wurde zwei, drei, vier, sechs und neun Wochen nach der Operation echokardiografisch untersucht. Dabei wurden der transstenotische Druckgradient, die linksventrikuläre Masse (LVM/TL), Auswurfsfraktion (EF) und relative diastolische Wanddicke bestimmt. Ergebnisse – Zwei Wochen nach TAC wurde die systolische Pumpfunktion aller Gruppen infolge signifikanter Myokardhypertrophie und konzentrischen Remodelings gleichmäßig aufrechterhalten. Geschlechterunterschiede in der Entwicklung der Linksherzhypertrophie wurden beobachtet: Männliche Wildtypmäuse entwickelten nach TAC eine signifikant stärkere linksventrikuläre Hypertrophie als altersgleiche, weibliche Wildtypmäuse (4.-9.Woche p<0,02). ERβ modulierte die Hypertrophieantwort geschlechtsspezifisch: Weibliche ERβ-/--Tiere zeigten nach TAC einen Trend zu einer stärkeren konzentrischen Linksherzhypertrophie mit ausgeprägter Septum und Hinterwanddicke als weibliche Wildtyptiere. ERβ hemmt somit das exzentrische Ventrikelwachstum bei weiblichen Wildtyptieren. Männliche Mäuse mit Deletion des ERβ entwickelten im neunwöchigen Verlauf eine niedrigere Linksherzhypertrophie als männliche Wildtyptiere. Beide Gruppen wiesen dabei eine Abnahme der relativen Hinterwanddicken und somit eine exzentrische Hypertrophie auf. Dies war bei ERβ-/--Mäusen etwas stärker ausgeprägt als bei WT-Tieren. Des Weiteren zeigten männliche ERβ-/--Mäuse gegenüber den weiblichen Vergleichstieren neun Wochen nach TAC einen signifikanten Abfall des transstenotischen Druckgradienten. Es bestanden Geschlechterunterschiede der kardialen Funktion bei Druckhypertrophie: Männliche Versuchsgruppen zeigten gegenüber weiblichen Mäusen eine im Trend schlechtere Ventrikelfunktion und neun Wochen nach TAC einen Verlust des konzentrischen Remodelings mit signifikanter Ventrikeldilatation (9.Woche p<0,05). ERβ hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systolische Funktion. Schlussfolgerung – Das Geschlecht beeinflusst signifikant die Entwicklung der Linksherzhypertrophie und linksventrikulären Dysfunktion nach Druckbelastung. ERβ wirkt hierbei modulierend. Bisherige Studien zeigten vornehmlich einen protektiven Effekt des ERβ für das weibliche Herz. Diese Untersuchung zeigt darüber hinaus eine protektive Wirkung des ERβ auf die Hypertrophieantwort des männlichen Myokards. Weitere Studien sind nötig, um die Rolle des ERβ für die geschlechtsspezifische Entwicklung der Myokardhypertrophie und Herzinsuffizienz bei Frau und Mann zu untersuchen.

Background – Woman and man show differences in the pathogenesis and characteristics of left ventricular hypertrophy and heart failure. These gender differences can be partially attributed to the role of sex hormones, in particular estrogens. Estrogens act biologically by two different estrogen receptors: ERα and ERβ. Many findings show a cardioprotective effect of estrogens and, in particular, a special role of ERβ in the development of pressure overload-induced myocardial hypertrophy and dysfunction. The aim of this study was to analyze the role of ERβ in the sex specific development of pressure overload-induced myocardial hypertrophy and left ventricular dysfunction in mice. Methods – We performed either transverse aortic constriction (TAC) or sham-operation (SHAM) in male and female wildtype-mice (WT) and mice with deletion of ERβ (ERβ-/-). Every animal was examined by echocardiography two, three, four, six and nine weeks after operation. We measured the gradient across the stenosis, left ventricular mass (LVM/TL), ejection fraction (EF) and relative wall-thickness. Results – Systolic pump function was maintained in all groups due to significant myocardial hypertrophy and concentric remodeling two weeks after operation. Gender differences in the development of left ventricular hypertrophy were observed: Male wildtype mice developed after TAC a significantly stronger left ventricular hypertrophy compared to age-matched female wildtype-mice (4th – 9th week p<0.02). ERβ modulated the hypertrophic response in a sex specific manner: Female ERβ-/- mice showed after TAC a stronger concentric left ventricular hypertrophy with distinct septal and posterior wall thickness compared to age-matched female wildtype mice. ERβ thus inhibits excentric ventricular growth in female wildtype mice. Male mice with deletion of ERβ developed a lower left ventricular hypertrophy compared to age-matched wildtype mice during the nine week follow-up. Both groups showed a decrease in relative wall thickness and thus an excentric hypertrophy. This effect was stronger pronounced in ERβ-/- mice compared to wildtype mice. Furthermore, male ERβ-/- mice showed a significant decrease in the gradient across the stenosis nine weeks after TAC compared to female age- and genotype-matched mice. We found gender differences in cardiac function after pressure overload- induced hypertrophy: Male groups showed a decreased ventricular function and nine weeks after TAC a loss in concentric remodeling with significant ventricular dilatation (9th week p<0.05). ERβ had no significant influence on systolic function. Conclusions – Gender influences significantly the development of pressure overload-induced left ventricular hypertrophy and dysfunction. ERβ plays a modulating role. Previous studies demonstrated mainly a protective effect of ERβ on the female heart. This study shows beyond a protective effect of ERβ on the hypertrophic response in male myocardium. Further studies are necessary to analyze the role of ERβ on the sex specific development of myocardial hypertrophy and heart failure in woman and man.