dc.contributor.author
Schultz, Julia
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:50:36Z
dc.date.available
2005-05-02T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12550
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16748
dc.description
Titel und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Geschichtlicher Überblick
Das Prion-Modell
Histopathologie von TSE-Erkrankungen
Ausbreitung des Erregers im infizierten Wirt
Diagnose von TSE-Erkrankungen
Das IL-1-System
Problemstellung der Arbeit
Material und Methoden
Material
Methoden
Tierversuche
Immunhistochemische Methoden
Molekularbiologische Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Abkürzungsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Literaturverzeichnis
Danksagung
Selbstständigkeitserklärung
dc.description.abstract
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Interleukin-1 auf die
Scrapie-Pathogenese im ZNS untersucht. Dazu wurden IL-1R1-defiziente-Mäuse und
entsprechende Wildtypkontrollmäuse mit Scrapie infiziert und eingehend in
verschiedenen Stadien der Erkrankung analysiert. Untersuchte Parameter waren
die Überlebenszeiten der Tiere, die Astrozyten- und Mikroglia-Aktivierung, die
Akkumulation von fehlgefaltetem PrPSc und die spongiformen Veränderungen im
infizierten Hirngewebe. Verschiedene Infektionsexperimente ergaben ein
statistisch hochsignifikant verlängertes Überleben der Knockout-Tiere von im
Durchschnitt 25 Tagen. Bezüglich der pathologischen Veränderungen war bei den
IL-1R1-defizienten Mäusen in der asymptomatischen Phase eine drastisch
verminderte Astrozyten-Aktivierung sowohl immunhistochemisch als auch im
Northern-Blot im Vergleich zur Kontrollgruppe festzustellen. In
Übereinstimmung mit diesen Befunden konnte zudem in den IL-1R1-/--Tieren eine
verringerte Expression der Chemokine CXCL9 und CXCL10, die von aktivierten
Astrozyten exprimiert werden und direkt durch IL-1 induzierbar sind,
nachgewiesen werden. Die verminderte Astrogliose korrelierte mit einer
deutlich geringeren Ablagerung von PrPSc in den Knockout-Mäusen, die mittels
Immunhistochemie und dem PET-Blot untersucht wurde. Weiterhin wiesen die IL-
1R1-/--Tieren im Vergleich zu den Kontrollen eine etwas ausgeprägtere
Expression des Mikroglia-Aktivierungsmarkers CD11b auf. Bezüglich der
Vakuolisierung im erkrankten Gewebe konnten keine Unterschiede festgestellt
werden. Die Befunde deuten darauf hin, dass die Aktivierung von Astrozyten
eine der wichtigsten Funktionen von IL-1 während der Scrapie-Infektion des
Gehirns ist. Die verringerte PrPSc-Akkumulation in den IL-1R1-defizienten
Mäusen kann direkt auf die abgeschwächte Astrozytose zurückgeführt werden, da
Astrozyten in vivo eine relevante Wirtszelle für die Prion-Replikation
darstellen (Raeber et al., 1997, Diedrich et al., 1991, Ye et al., 1998). Die
verlängerten Überlebenszeiten der IL-1R1-/--Mäuse könnten sowohl auf eine
verminderte astrozytäre Produktion neurotoxischer Faktoren wie z. B.
möglicherweise Chemokine, als auch auf die geringere PrPSc-Belastung
zurückgeführt werden (Brown et al.,1999 b). Zusammengefasst ist in der
vorliegenden Arbeit mit IL-1 erstmals ein Zytokin identifiziert worden, dass
die Gliose während einer Scrapie-Infektion des ZNS und die Akkumulation von
fehlgefaltetem Prion-Protein beeinflusst.
de
dc.description.abstract
The influence of interleukin-1 on the scrapie pathogenesis in the CNS was
studied. The scrapie infection of IL-1RI-deficient mice and appropiate wild-
type control mice was compared and studied in detail at various time points.
Analysed parameter were the survival times of the animals, the activation of
astrocytes and microglia, the accumulation of misfolded PrPSc and the degree
of spongiform changes in the infected brain. Several infection experiments
revealed a statistically significant prolonged survival of the IL-1RI-
deficient mice of in average 25 days. The IL-1RI-deficient mice showed a
strongly reduced astrocytosis in comparison to the wild-type controls in the
asymptomatic stage. These results were obtained by immunohistochemistry and by
Northern-blotting. In agreement with these results the expression levels of
the chemokines CXCL9 and CXCL10, which are produced by activated astrocytes
and can be induced directly by IL-1, were reduced in the IL-1RI-deficient mice
compared to the wild-type controls. The reduced astrogliosis correlated with a
significantly reduced accumulation of PrPSc in the knockout-mice, which was
shown by immunohistochemistry and by PET-blotting. Furthermore, microglia from
the IL-1R1-deficient mice showed a slight increase in the expression of the
activation-marker CD11b. No differences were seen for the degree of spongiform
changes in the scrapie-infected brain tissue between the KO-mice and the
controls. The results point towards an important role of IL-1 in the
activation of astrocytes during the scrapie-infection of the CNS. The reduced
accumulation of PrPSc in the IL-1R1-deficient mice could be linked to the
reduced astrogliosis, because astrocytes are a relevant host cell for the
replication of prions in vivo (Raeber et al., 1997, Diedrich et al., 1991, Ye
et al., 1998). The prolonged survival of the IL-1R1-deficient mice may be a
consequence of a lowered astrocytic production of neurotoxic factors, among
them possibly chemokines, and of the reduced PrPSc burden. Taken together, the
present study shows for the first time that IL-1 modifies the gliosis and the
accumulation of PrPSc during a scrapie infection of the CNS.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Neuroinflammation
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Rolle von Interleukin-1 in der Scrapie-Pathogenese
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Dieter Naumann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Dietmar Kuhl
dc.date.accepted
2005-02-15
dc.date.embargoEnd
2005-05-13
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2005001142
dc.title.translated
Role of Interleucin-1 in Scrapie-Pathogenesis
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
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FUDISS_thesis_000000001643
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http://www.diss.fu-berlin.de/2005/114/
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open access