Dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie zur Darstellung antiangiogener Effekte von Vatalanib auf experimentell erzeugte Tumore

Abstract

Bereits vor 70 Jahren wurde die Existenz von Botenstoffen postuliert, die von Tumorzellen freigesetzt werden, um das Wachstum neuer Gefäße zu stimulieren [Ide et al. 1939]. Folkman stellte 1971 die Hypothese auf, dass die Inhibition der Angiogenese einen vielversprechenden neuen Angriffspunkt für die Krebstherapie darstellen könnte [Folkman 1971]. Im Februar 2004 wurde Bevacizumab von der FDA als erste antiangiogen wirksame Substanz für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms zugelassen. Ein bis dato noch nicht gelöstes Problem stellt das Fehlen von Surrogatmarkern für die Wirksamkeit antiangiogen wirkender Medikamente dar. In diesem Zusammenhang wird die dynamische kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie als möglicher Biomarker für das Ansprechen einer Tumorerkrankung auf die antiangiogene Therapie diskutiert [McDonald & Choyke 2003]. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zum einen die Klärung der Frage, ob bei der DCE-MRI mit extrazellulären Kontrastmitteln nach antiangiogener Therapie mit Vatalanib die Perfusion oder die Permeabilität des untersuchten Gewebes dargestellt wird und zum anderen, welche Eigenschaften ein Kontrastmittel haben sollte, um zuverlässig Permeabilitätsunterschiede bestimmen zu können. Die DCE-MRI Untersuchungen nach Therapie mit Vatalanib erfolgten an tumortragenden Ratten mit dem extrazellulären Kontrastmittel Gadopentetat und dem Blood-Pool-Agent Ferucarbotran (SHU 555 C). Mit keinem der beiden Kontrastmittel waren signifikante Therapieeffekte von Vatalanib nachweisbar. Eine der frühesten Veränderungen unter antiangiogener Therapie stellt die Änderung der Tumorgefäßpermeabilität dar. Somit lag die Annahme nahe, dass diese Permeabilitätsänderungen mit beiden Kontrastmitteln nicht nachweisbar waren. Dieses konnte durch zusätzliche intravitalmikroskopische Untersuchungen bestätigt werden. Bei den folgenden Untersuchungen wurden fünf Kontrastmittel unterschiedlicher Eigenschaften verglichen. Da Gadofosveset in der Ratte eine geringere Plasmaproteinbindung aufweist als im Menschen wurden diese Versuche an tumortragenden Kaninchen durchgeführt. In diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Gadodenterat, ein Dendrimer, als einziges untersuchtes Kontrastmittel Permeabilitätsunterschiede messen kann.

For 70 years the existence of messenger enzymes, which are secreted by tumor cells to stimulate the growth of new vessels, has been postulated [Ide et al. 1939]. In 1971 Folkman hypothesized that the inhibition of angiogenesis might be a promising new target for cancer therapy [Folkman 1971]. In February 2004 the first antiangiogenic drug, Bevacizumab, was approved by the FDA for the treatment of colorectal carcinoma. A major drawback with this therapeutic approach is the lack of surrogate markers to determine the efficacy of antiangiogenic drugs. In this context dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) was discussed as a possible biomarker for the efficacy of an antiangiogenic tumor treatment [McDonald & Choyke 2003]. The aim of this study was to answer two questions; 1) wheter, after antiangiogenic therapy with Vatalanib, the perfusion or permeability of the scanned tissue can be measured with DCE-MRI using extracellular contrast agents; 2) what properties does a contrast agent require to reliably measure permeability differences. The DCE-MRI studies after therapy with Vatalanib were conducted in tumor bearing rats using the extracellular contrast agent Gadopentetate and the blood pool agent Ferucarbotran (SHU 555 C). Neither of these contrast agents could detect a significant therapeutic effect of Vatalanib. One of the earliest effects of antiangiogenic therapy is the reduction of the tumor vessel permeability, and neither of the above mentioned contrast agents were appropriate for the measurement of permeability changes. This assumption has been proved in an intravital microscopy study. In the following MRI study five contrast agents with different properties were compared. This study was conducted in tumor bearing rabbits because Gadovosveset shows a significantly lower protein binding in rats than in humans. This study showed that Gadodenterat was the only substance of the investigated contrast agents that was suitable for the measurement of permeability differences.