Biodegradable in situ forming systems and sponge-like implants

Abstract

1\. In situ forming systems. Implants and microparticles have been developed to avoid daily injections and improve patient compliance. However, in their manufacture process problems could appear like scale-up problems, residual toxic solvents, instability and low encapsulation efficiency. As an alternative, in situ forming implant- (ISI) and in situ forming microparticles- (ISM) systems were developed. The drug is dissolved or dispersed in a concentrated solution of poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) in a biocompatible solvent (e.g., N-methyl-2-pyrrolidone - NMP) (ISI) or an emulsion of an internal drug-containing PLGA solution and an external water- (O/W-ISM) or oil- (O/O-ISM) phase. Once the polymer solution/emulsion is injected, the polymer precipitates upon contact with aqueous body fluids and hardens in situ in an implant or in microparticles, which retard the drug release. Organic PLGA solutions used for the preparation of in situ implant systems are not stable at room temperature and are therefore stored refrigerated within a syringe (e.g., Atrigel?). In addition, the drug is stored separately in dry form in a second syringe and is dissolved/dispersed in the polymer solution just prior to injection. The idea/question for the present study was: Is it possible to store the PLGA polymer and drug in dry form to be then rapidly dissolved in the polymer solvent just prior to injection? This would eliminate the prior preparation of the PLGA solution and allow storage at room temperature rather than refrigerated (as required for the PLGA solutions). A rapid dissolution of the polymer in a biocompatible organic solvent during reconstitution is essential for the potential use of PLGA in solid form for the formation of in situ systems. 2. Biodegradable implants. Implants are mostly produced by melt extrusion and melt molding in the form of cylindrical polymer rods with embedded drug. Low dose drugs could result in content uniformity problems and high temperatures during the processes could lead to degradation of the drug. Thus, the aim of this study was to develop and characterize an alternative method to prepare PLGA implants without the above mentioned problems. The method selected was based on the lyophilization of PLGA solutions, which resulted in sponge-like implants. Since PLGA is not water soluble, organic solvents were used for the lyophilization process. Solvents had to be identified, which dissolve PLGA and which can be frozen and be removed during freeze-drying. Freezing rate, drug state, solvent type and other parameters such as polymer type and concentration were evaluated. Porous, sponge-like implants were obtained (scanning electron microscopy SEM). Three week lidocaine release from the sponges was achieved.

1\. In situ entstehende Systeme. Implantate und Mikropartikel wurden entwickelt, um tägliche Injektionen zu vermeiden und die Patienten-Compliance zu verbessern. Allerdings können während des Herstellungsprozesses einige Probleme auftreten, unter anderem das Zurückbleiben toxischer Lösungsmittel, Instabilitäten und eine niedrige Verkapselungseffizienz. Als Alternative wurden deshalb in situ entstehende Implantat- (ISI) bzw. Mikropartikel- (ISM) Systeme entwickelt. Bei den ISI-Systemen wird der Arzneistoff in einer konzentrierten Lösung von Polylaktidglykolid (PLGA) in einem biokompatiblen Lösungsmittel, beispielsweise N-Methyl-2-Pyrrolidone (NMP), gelöst oder dispergiert. Die ISM Systeme bestehen hingegen aus einer Emulsion mit einer internen, Arzneistoff-enthaltenden PLGA-Lösung und einer externen Wasser- (O/W-ISM) oder Ölphase (O/O-ISM). Sobald die Polymer-Lösung/-Emulsion injiziert wird, präzipitiert das Polymer durch den Kontakt mit den wässrigen Körperflüssigkeiten aus und verfestigt sich in situ zu einem Implantat oder zu Mikropartikeln, wodurch die Wirkstofffreisetzung verzögert wird. Organische PLGA-Lösungen, die für die Herstellung von In-situ-Implantat-Systemen verwendet werden, sind bei Raumtemperatur nicht stabil und werden deshalb in einer Spritze im Kühlschrank gelagert (z.B. Atrigel®). Zusätzlich wird der Arzneistoff getrennt und in trockener Form in einer zweiten Spritze gelagert und erst unmittelbar vor der Injektion in der Polymer-Lösung gelöst/dispergiert. Daraus ergab sich folgende Fragestellung/Idee für die vorliegende Studie: Ist es möglich das PLGA-Polymer und den Arzneistoff zusammen in trockener Form zu lagern, um dann direkt vor der Injektion schnell im Polymer-Lösungsmittel gelöst zu werden? Dies würde die vorhergehende Zubereitung der PLGA-Lösung unnötig machen und die Lagerung bei Raumtemperatur, statt der für PLGA-Lösungen notwendigen gekühlten Lagerung, erlauben. Für den potentiellen Gebrauch von PLGA in fester Form für die Bildung von In-situ-Systemen ist eine rasche Wiederherstellung/Auflösung des Polymers in einem biokompatiblen organischen Lösungsmittel während der Injektions-Vorbereitung essentiell. 2. Bioabbaubare Implantate. Implantate werden meist durch Schmelzextrusion und Schmelzeinbettung in Form von zylindrischen Polymerstäbchen mit eingebettetem Arzneistoff hergestellt. Niedrige Arzneistoffkonzentrationen können zu Homogenitätsproblemen, die hohen Temperaturen während des Prozesses zum Abbau des Arzneistoffs führen. Das Ziel des zweiten Teiles der Arbeit war es daher, eine alternative Herstellungsmethode zu entwickeln und charakterisieren. Die gefundene Methode beruht auf durch Gefriertrocknung hergestellten, schwammähnlichen Implantaten. Da PLGA nicht wasserlöslich ist, wurden organische Lösungsmittel für den Lyophilisationsprozess benutzt. Die Lösungsmittel wurden danach ausgesucht, dass sie PLGA zu lösen vermögen, eingefroren und während des Gefriertrocknungsprozesses entfernt werden können. Gefrierrate, Arzneistoffsform, Lösungsmitteltyp und andere Parameter wie Polymertyp- und Konzentration wurden untersucht. Poröse, schwammartige Implantate wurden erhalten (Rasterelektronenmikroskop - REM). Eine Freisetzung über drei Wochen konnte mit den Lidocain-Schwämmen erreicht werden.