Die Bedeutung des Tissue Faktor Pathway für die Entstehung der arteriellen Thrombose und Restenose nach intrakoronarer Intervention

Abstract

Die intrakoronare Bestrahlung (ICBT) gilt als ein antiproliferatives Behandlungsverfahren, welches im Rahmen der interventionellen Therapie von In- Stent-Rezidivstenosen bei Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit (KHK) eingesetzt wurde. Durch die zusätzliche Gabe von Clopidogrel reduziert sich das Auftreten von thrombotischen Spätkomplikationen in der bestrahlten Koronararterie. Ziel der Promotion war es, 1. die Wirkung der ICBT auf die tissue factor (TF)-Expression und Prokoagulabilität der Gefäßwand im Tiermodell zu erforschen, und 2. die Bedeutung der Dauer der antithrombotischen Begleittherapie mit Clopidogrel für die vaskuläre TF- Expression, die Prokoagulabilität des Blutes und den Inflammationsparameter C-reaktives Protein (CRP) zu erfassen. Dazu wurden in vivo-Experimente am Schweinemodell durchgeführt, um die Auswirkung der ICBT auf die TF-Expression der Koronararterienwand im Zusammenhang mit der Dauer der antithrombotischen Begleittherapie zu untersuchen. Sowohl die alleinige perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) als auch die PTCA plus ICBT führten im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollgefäßen zu einer verstärkten immunhistologisch darstellbaren TF-Färbung in der Intima und Media der verletzen Koronargefäße. Die Quantifizierungen der koronaren TF-mRNA mittels Real-Time PCR bestätigten im Wesentlichen die Ergebnisse der morphometrischen Untersuchungen. Die längerfristige Behandlung mit Clopidogrel führte im Vergleich zur kürzeren Gabe zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären TF-Expression nach ICBT. Eine Reduktion der TF-Konzentration im Blut war tendenziell zu beobachten, wenn Clopidogrel länger gegeben wurde. Ferner stieg die CRP-Konzentration im Plasma unmittelbar nach der Intervention signifikanter an. Im weiteren Verlauf fielen die CRP-Konzentrationen wieder ab und waren bei fortgeführter Therapie mit Clopidogrel signifikant verringert. Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Untersuchungen auf eine gesteigerte Thrombogenität bei Durchführung einer ICBT im Vergleich zur alleinigen PTCA hin. Die nach ICBT langfristig erhöhte vaskuläre Expression des TF-Proteins trägt zu einer gesteigerten Thrombogenität der koronaren Gefäßwand bei und erklärt – zumindest teilweise – das nach ICBT beobachtete Thromboserisiko. Im Rahmen einer zweiten Studie an Patienten mit stabiler KHK wurden die Ergebnisse bezüglich einer erhöhten Prokoagulabilität des zirkulierenden Blutes nach Clopidogrelgabe und erfolgter Intervention bestätigt.

Intracoronary brachytherapy (ICBT) using beta-emitters is a well-proven therapy for the treatment of coronary instent restenosis. The duration of treatment with clopidogrel after thrombogenic coronary interventions, such as ICBT or drug eluting stent implantation is essential for the reduction the occurrence of late thrombotic events. This study assessed the effect of prolonged clopidogrel treatment on tissue factor (TF) expression in coronary arteries, blood thrombogenicity and the level of circulating TF and C-reactive protein after percutaneous transluminal coronary angioplasty followed by intracoronary brachytherapy. A porcine model was designed to analyse the effects of prolonged clopidogrel administration. Our study showed an induction of the TF expression (immunohistochemical staining for TF, TF mRNA levels detected by Real-time PCR), and blood levels post-PCI (percutaneous coronary intervention). The increase in TF expression was higher and persisted longer in arteries treated by PTCA+ ICBT rather than by PTCA alone. More importantly, lower vascular TF expression and TF mRNA as well as a trend towards lower blood TF levels were found after 3 months compared to samples treated for only 1 month with clopidogrel. We demonstrated PCI plus ICBT to lead to an increase in CRP concentration in the blood immediately post-PCI. Maximal CRP levels were found 1 day post-PCI and decreased thereafter. Clopidogrel treatment for 3 months reduced CRP levels more than did clopidogrel therapy for 1 month. In summary, prolonged treatment with clopidogrel reduced CRP levels in the blood post-PCI, thereby possibly modulating long-term cardiovascular risk. These data suggests that ICBT is associated with higher thrombogenicity than PTCA alone. Long-term TF protein expression contributes to increased thrombogenicity of the coronary vascular wall. Prolonged clopidogrel treatment reduced the TF expression in injured coronaries, which at least partly explain the reduced risk of thrombotic events in patients on long-term clopidogrel therapy post-PCI. In the second study, clopidogrel reduced TF in stable CAD patients to levels seen in healthy controls. This is inline with the results in the first study.