Untersuchungen zur knöchernen Fusion unter Verwendung von rhBMP-2 bei der lumbalen dorsoventralen Spondylodese in PLIF-Technik

Abstract

Patienten mit einer degenerativen Instabilität der LWS, die trotz intensiver konservativer Therapie unter anhaltenden Beschwerden leiden, profitieren von einer operativen Versorgung. Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Operation ist die suffiziente Dekompression von Nervenstrukturen. Die Kombination der Dekompression mit einer Fusion des erkrankten Bewegungssegmentes kann die klinischen Resultate bessern. Gute Ergebnisse werden bereits mit der nichtinstrumentierten posterolateralen Fusion (PLF) erreicht. Klare Hinweise für eine weitere Besserung der klinischen Ergebnisse durch instrumentierte Fusionstechniken gibt es nicht. Dennoch gibt es einen Trend zu den komplexen Fusionstechniken, da durch die Kombination mit Instrumentierungen höhere Fusionsraten erreicht werden. Eine solide Fusion senkt das Risiko von Revisionsoperationen. Die positive Wirkung für die Patienten macht sich insbesondere im Langzeitverlauf bemerkbar. Die Art der Instrumentierung (Fixateur interne, ALIF, PLIF oder TLIF) ist dabei nicht ausschlaggebend. Nach Spondylodeseoperationen ist der Nachweis einer knöchernen Fusionsbrücke ein wesentliches Kriterium für den Nachweis einer erfolgreichen Behandlung. Trotz Vervollkommnung der operativen Verfahren bleibt bei einem Teil der operierten Patienten aber die Fusion aus. Nach Erstbeschreibung der Knochenwachstumsfaktoren in den frühen 60er Jahren durch Urist und der erfolgreichen Anwendung in Tiermodellen wurden rekombinantes humanes BMP-2 und BMP-7 in den 90er Jahren in der chirurgischen Behandlung von Knochendefekten und Pseudarthrosen angewendet. Seit 2002 besteht die FDA- Zulassung für den Einsatz bei lumbalen Fusionsoperationen. Die Verwendung der BMPs hat zumindest in den USA beträchtlich zugenommen. 2006 wurden bei ca. 40% der spinalen Fusionsoperationen Knochenwachstumsfaktoren verwendet. Die Review der Literatur hat gezeigt, dass das tatsächliche Mass der positiven Effekte der BMPs bei den spinalen Fusionsoperationen aber gering ist. Im Ergebnis wurde nur für den Einsatz von rhBMP-2 bei der Posterolateralen Fusion (PLF) eine signifikante Besserung der Fusionsraten bestätigt. Für den Einsatz von rhBMP-7 konnte keine bessernde Wirkung ermittelt werden. In Kenntnis der Komplikationsmöglichkeiten durch BMPs in Form von osteolytischen Reaktionen, Radikulitiden, Weichteilreaktionen und ektope Ossifikationen muss deren Verwendung bei spinalen Fusionen überdacht werden. Wir haben 17 Patienten, die mit PLIF und Fixateur interne unter Nutzung von rhBMP-2 fusioniert wurden, nachuntersucht. Hauptaugenmerk lag auf der radiologischen Darstellung der Ossifikationsprozesse im Bandscheibenfach. Wir haben die Patienten nach 3 Monaten und 6 Monaten einer computertomographischen Kontrolle unterzogen. Wir sahen bei 82,4% der Patienten eine osteolytische Reaktion an den Wirbelkörperdeckplatten des operierten Segmentes. Diese Reaktion rekalzifizierte in allen Fällen. Nach 6 Monaten war bei 16 von 17 Patienten (94,1%) eine solide Fusion erreicht – nach 12 Monaten war bei allen Patienten (100%) eine Fusion festzustellen. Wir sahen bei einem Patienten eine flache ektope Knochenformation im Spinalkanal ohne kompressiven Effekt auf Nervenstrukturen. Entzündungen sowie Wundheilungsstörungen traten nicht auf. Die klinischen Ergebnisse waren bei allen Patienten (100%) gut. Für die Phase der osteolytischen Reaktion ließ sich weder in der klinischen noch in der laborchemischen Untersuchung eine Entsprechung finden. Eine Kontrollgruppe wurde nicht untersucht. Bei unseren Untersuchungen stellten wir fest, dass BMPs unter bestimmten Umständen einen Vorteil bei der spinalen Fusion bieten. Dem stehen durchaus Komplikationsrisiken entgegen. Wesentliches Problem ist, dass trotz der vorangegangenen Forschung und des bereits umfangreichen Einsatzes in der Chirurgie der durch die in völlig unphysiologischer Konzentration verabreichten BMPs angestossene Prozess in situ nicht völlig verstanden ist. Und es zeigte sich, dass er nicht kontrollierbar ist. Zwar wissen wir anhand der bislang durchgeführten Operationen um die technische Machbarkeit und die letztlich, bei Beachtung bestimmter Kriterien, auch kalkulierbaren Risiken, doch fehlt uns die Handhabe, zu reagieren, sollte ein ungewolltes Ereignis eintreten. Darüberhinaus sind die kommerziell verfügbaren Produkte sehr kostenintensiv und erfahren in Deutschland keine Erstattung durch das Krankenhausvergütungssystem. Mit den Cages, die mit autologem Knochen gefüllt werden können, stehen sichere Implantatlösungen zu Verfügung, die als Alternative zum autologen Beckenkammspan dienen können. Es ist abschließend zu diskutieren, ob die zwar nachgewiesene aber letztlich geringe Verbesserung durch den Einsatz von Knochenwachstumsfaktoren schon ausreicht, um deren Verwendung generell bei der Primärversorgung zu indizieren. Nach unserem Eindruck ist dies nicht der Fall.

Patients, suffering from severe back pain caused by a degenerative instability of the lumbar spine, will benefit from surgical treatment. Sufficient decompression of the nervous structures is necessary. Additional fusion techniques can improve the postoperative development of clinical symptoms. Good results are reachable with posterolateral fusion without dorsal instrumentation. There is no evidence for better results with dorsal instrumentation. Nevertheless there is a clear evolution onto more complex surgical techniques, caused by the higher rates of bony fusion. Solid fusion decreases the risk of secondary surgery. These better results are specifically remarkable in long term course. A solid bone bridge in the intervertebral space is the most important criteria to evaluate the technical results of fusion surgery. In spite of elaboration of surgical procedures in fusion surgery ossification will partially fail. Urist et al reported in the early 60s about bone growth factors. In the 90s these factors came first time to clinical use in surgical treatment of pseudarthrotic long bone fractures. In 2002 bone growth factors were admitted by the FDA for spinal surgery. From this time on the usage of rhBMP-2 und rhBMP-7 increased fulminantly. In 2006 the application of BMPs reached a 40% rate in fusion surgery. Review of the literature showed, that the real benefit of use of bone growth factors is limited. Only in cases combining the rhBMP-2 with the posterolateral fusion technique a higher fusion rate could be reached. There is no evidence for better results using rhBMP-7. Cause of those facts and knowing the possible complications with osteolytic processes, radiculitis, soft tissue reactions and ectopic ossification the usage of rhBMPs in spinal surgery should be submitted to an ongoing discussion. We analysed the one year follow up of 17 patients treated with lumbar spinal fusion in PLIF-technique with rhBMP-2 filled cages. The special interest focused on the radiological results showing the processes of ossification in the disc space. We controlled the processes with CT scans after 3 and 6 months. In 82,4 % we saw an osteolytic reaction in the bony endplates of the vertebral bodies. Recalcifications happens in all cases within the control period. After 6 months a solid fusion was reached in 16 of 17 patients (94,1%) – after 12 months all patients showed a segmental bone fusion. Only in one case an ectopic ossification was visible, but without any space requirering. We could neither remark any inflammatic reactions nor wound healing disorders. Within the period of the osteolytic reaction no corresponding clinical symptoms could be detected. As an result we ascertain, that the use of rhBMP-2 would only in special cases be beneficial. There are special risks of complications. Cause of the meanwhile great number of clinical trials regarding the use of BMPs feasibility and security are proven. But the most essential fact in the application of BMPs is that in spite of all medical investigations we do not know the concrete processes of ossification and the influence of bone growth factors in situ. Also we do not know the concrete necessary dosage of BMPs. Further the high costs of available BMP products are problematically for an „all day application“. Because of that it has to be discussed, whether the small amount of improvement of fusion rate is reason enough for a primary and general use of rhBMP-2 in spinal fusion surgery. We think, it is not.