Genetik der Antipsychotika-induzierten Gewichtszunahme im noradrenergen System bei Patienten mit schizophrenen Störungen

Abstract

Die Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme hat sich mit der wachsenden Verwendung neuerer, sogenannter atypischer Antipsychotika (AP) zu einer gravierenden Nebenwirkung bei der pharmakolgischen Behandlung von Schizophrenien entwickelt. Die Folgen des resultierenden Übergewichts erhöhen Morbidität und Mortalität psychisch kranker Menschen erheblich und tragen zu einer zusätzlichen Stigmatisierung bei. In jüngster Zeit wird zunehmend nach genetischen Kofaktoren gesucht, die individuelle Unterschiede von Nebenwirkungsprofilen erklären helfen. Dabei kommt dem noradrenergen System möglicherweise eine wichtige Rolle zu. Einige Kandidatengene wurden in anderen Studien untersucht, doch fehlte bisher eine umfassende Untersuchung der einzelnen Gene im noradrenergen System, die im Metabolismus und auf Rezeptorbene wirksam sind. Wichtige und im Fokus stehende Gene sind die der Adrenorezeptoren (AR) sowie jene, die Blut- bzw. Liquorkonzentration von Noradrenalin (NA) beeinflussen. In einer multizentrischen prospektiven Assoziationsstudie an psychiatrischen Kliniken in den USA wurden 140 schizophrene und schizoaffektive Patienten rekrutiert und über durchschnittlich acht Wochen die Gewichtsveränderung nach Einnahme von AP bestimmt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des Einflusses des noradrenergen Systems auf die AP-induzierte Gewichtszunahme und der AR-Gene ADRA1A, ADRA2A, ADRA2C, ADRB3 sowie der Gene DBH, MAOA und COMT mit Einfluss auf die NA-Konzentration im synpatischen Spalt. Dabei ließen sich für ADRA2C und bei den in den NA-Stoffwechsel involvierten Genen DBH, MAOA und COMT kein Zusammenhang ermitteln. Hingegen zeigten Träger des Cys347-Allels im ADRA1A- Gen, des C-1291-Allels im ADRA2A-Gen sowie europäische Träger des Arg64-Allels im ADRB3-Gen eine stärkere AP-induzierte Gewichtszunahme als die übrigen Patienten. In der kombinierten Untersuchung der Polymorphismen fanden sich darüber hinaus zumindest statistisch erstmals Hinweise auf epistatische Effekte von ADRA1A und DBH, sowie von ADRA1C und COMT. Die zu vermutende Interaktion von adrenergen Rezeptor- und Stoffwechsel-Genen lässt eine komplexe, polygenetisch bestimmte Dysregulation des noradrenergen Systems bei der AP-induzierten Gewichtszunahme vermuten. Nicht primär genetische Einflüsse wurden in der vorliegenden Arbeit ebenfalls berücksichtigt, wobei sich erneut ein wichtiger Einfluss verschiedener Ethnizitäten zeigte. Trotz überwiegend negativer Befunde, lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die einzelnen Gene des noradrenergen Systems sehr wahrscheinlich in bestimmten Untergruppen an der Ursache der AP-induzierten Gewichtszunahme beteiligt sind. So wurde zum Beispiel berichtet, dass eine Promotervarianten (-1291C/G) des ADRA2A-Gens in zwei Studien bei Asiaten mit AP-induzierter Gewichtszunahme assoziiert ist. Diese Arbeit lässt nun auch einen signifikanten Zusammenhang in Europäern, jedoch nicht in Afro-Amerikaner vermuten. Zur genaueren Analyse sind jedoch unbedingt weitere Untersuchungen in größeren Kollektiven erforderlich. Es kann durch unsere Arbeiten vermutet werden, dass dem noradrenergen System eine wichtige Rolle in der AP induzierten Gewichtszunahme zukommt, so dass eine weitere Erforschung hiermit angeregt werden sollte.

Antipsychotic-induced weight gain has developed into a severe side effect with the growing use of new so-called atypical antipsychotics (AP) in the pharmacological treatment of schizophrenia. Consequences of resulting obesity are increased morbidity and mortality as well as an additional stigma for the mentally ill. In recent times increasing search for genetic co-factors aims to help explaining the inter-individual side effect profiles. The noradrenergic system possibly holds an important role. Other studies already investigated candidate genes, but until now there has been no comprehensive analysis of the different genes involved in metabolism and receptor level of the noradrenergic system. Genes in focus are those translating for adrenergic receptors (AR) and those that affect blood or CSF concentrations of noradrenaline (NA). A prospective multicenter association study at psychiatric clinics in the U.S. recruited 140 schizophrenic and schizoaffective patients. Weight change was determined over an average of eight weeks after taking AP. The aim of our study was to investigate the influence of the noradrenergic system on the AP- induced weight gain in relation to the AR genes ADRA1A, ADRA2A, ADRA2C, ADRB3 and the genes DBH, MAOA and COMT which influence NA concentration in the synaptic cleft. ADRA2C and the NA metabolism genes DBH, MAOA and COMT showed no associations. In contrast patients carrying the ADRA1A gene Cys347 allele, the ADRA2A gene C-1291 allele and patients of European origin carrying the ADRB3 gene Arg64 allele showed increased AP-induced weight gain. Additionally, for the first time the combined analysis of polymorphisms found at least statistically significant evidence for epistatic effects between ADRA1A and DBH, as well as ADRA1C and COMT. The presumable interaction of AR and metabolic genes suggest a complex polygenic dysregulation of the noradrenergic system in the AP-induced weight gain. Not primarily genetic influence was also considered within the present study showing a significant influence of ethnicity. Despite mostly negative results we could determine different genes of the noradrenergic system and therein most possibly certain subgroups to be involved in AP-induced weight gain. For example, it was reported in two studies with Asian patients that a promoter variant (-1291C / G) of the ADRA2A gene is associated with AP-induced weight gain. This work now also showed a significant association in Europeans, however not in African-Americans. For a more detailed analysis however, further studies in larger populations are required. Our work suggests that the noradrenergic system holds an important role in AP-induced weight gain, so further research should be encouraged.