Identifikation von Biomarkern und Charakterisierung von möglichen Pathomechanismen bei juckenden Hauterkrankungen

Abstract

Chronischer Pruritus ist eines der klinischen Hauptsymptome bei der Prurigo und der chronisch spontanen Urtikaria (CSU). Wegen des Fehlens einer kausalen Therapie ist die Behandlung häufig nur unzureichend möglich. Zweck der hier zusammengefassten Untersuchungen war es, Erkenntnisse über mögliche Pathomechanismen bei der Prurigo und der CSU zu gewinnen. Durch ein besseres Verständnis dieser sollten Ansatzpunkte für neue Therapien gefunden werden. Hierfür wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Zusammenfassung: Eine Patientin mit einer therapieresistenten Prurigo wurde aufgrund eines neu diagnostizierten Mamma-CA mit Antikörpern gegen den Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) behandelt. VEGF-A ist der wichtigste Wachstumsfaktor der Angiogenese. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Reduktion des Pruritus. Dies ließ sich, trotz zahlreicher verabreichter Onkologika, am ehesten auf die Gabe des VEGF-A-Antikörpers zurückführen. Basierend auf dieser Erkenntnis wurde die Konzentration von VEGF-A bei Prurigo Patienten und gesunden Probanden gemessen. Diese zeigte sich erhöht. Dies waren die ersten Ergebnisse, die eine Rolle von VEGF-A bei der Pathogenese der Prurigo anzeigten. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurde die Expression von VEGF-A und dessen Hauptrezeptor VEGFR-2 in betroffenen Hautarealen von Prurigo Patienten und der Haut gesunder Probanden bestimmt. Dies erfolgte semiquantitativ mittels immunohistochemischer Färbungen. Es zeigte sich eine gesteigerte VEGF-A-Immunoreaktivität (IR) in der Epidermis, Dermis und Subkutis von Prurigo Patienten bei unveränderter Expression von VEGFR-2 - im Vergleich mit gesunden Kontrollen. Die Bildanalyse CD31 -immunhistochemisch markierter Gefäße ergab eine signifikante Zunahme bei der Gefäßanzahl, nicht jedoch bei der durchschnittlichen Größe der Gefäße. Die Gefäßdichte korrelierte hierbei mit der Dicke der Epidermis. Zur Untersuchung der Rolle von VEGF in einer weiteren mit Pruritus assoziierten Hauterkrankung wurden die VEGF-A-Serumkonzentrationen im Rahmen eines Biomarkerscreenings von Patienten mit CSU gemessen. Die CSU-Patienten wiesen, gegenüber gesunden Probanden, keine veränderten Serumspiegel von VEGF-A auf. Ebenso zeigte sich bei TSLP, C5a, TNF, IL-6, IL-9, IL-18, IL-31, IL-33, Neopterin und Histamin keine Korrelation mit der Krankheitsaktivität. Mit der Analyse von Substance P konnte jedoch ein neuer, möglicher Pathomechanismus der CSU identifiziert werden. Verglichen mit gesunden Kontrollen konnten wir erhöhte Konzentrationen von Substance P bei der CSU messen. Es ergaben sich Hinweise für eine klinisch relevante Rolle von VEGF-A bei der Pathogenese der Prurigo-Erkrankung, was an der Korrelation der Angiogenesparameter mit der Schwere der Erkrankung ersichtlich ist. Für die CSU konnte mit Substance P ein neuer möglicher Mediator der Pathogenese identifiziert werden.

Chronic Pruritus is the hallmark symptom in patients suffering from prurgio or chronic spontaneous urticaria (CSU). Due to the lack of a causal therapy, an effective treatment is a clinical challenge. With the performed investigations we wanted to achieve further understanding of the etiology and pathogenesis of prurigo and CSU in order to identify novel therapeutic targets to improve treatment. Therefore, we performed different studies. A prurigo patient suffering from therapy-resistant pruritus was treated with an antibody against vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A), due to her newly diagnosed mamma carcinoma. VEGF-A is the main factor of angiogenesis. Under this treatment she showed a dramatically improvement in pruritus. Although she had been treated with additional oncological treatments, the improvement in pruritus is most likely due to the administration of the anti-VEGF-A-antibody. Based on this clinical investigation we measured elevated VEGF-A-concentrations in patients suffering from prurigo compared to healthy controls. These were the first findings indicating a connection between VEGF-A, angiogenesis and the pathogenesis of prurigo. Based on these results, we performed immunohistochemical stainings in lesional skin of prurigo patients and healthy controls in order to measure the expression of VEGF-A and its main receptor VEGFR-2. We saw an increased immunoreactivity (IR) in the epidermis, dermis and subcutis of prurigo patients. In contrast, the expression of VEGFR-2 was found to be similar to healthy controls. The computer assisted analysis of CD-31 marked vessels showed a significant increase in the average numbers but not in the average size of the marked vessels. Hereby the vessel density strongly correlated with epidermal thickness in prurigo lesions. In order to characterize the role of VEGF-A in another skin disorder we measured the VEGF-A-concentration in patients suffering from CSU in the framework of a biomarkerscreening. The VEGF-A-levels showed no increase compared to healthy controls. Additionally, TSLP, C5a, TNF, IL-6, IL-9, IL-18, IL-31, IL-33, neopterin and histamine showed no correlation with disease activity in CSU. With the analysis of substance P we were also able to identify a novel possible pathomechanism in CSU. Compared to healthy controls we measured elevated concentrations of substance P in the blood samples of patients suffering from CSU. We found evidence for a clinically relevant role of VEGF-A in thepathogenesis of prurigo as there is a correlation in the angiogenesis parameters and disease severity. With substance P we were able to identify a novel possible mediator in the pathogenesis of CSU.