Genetische Polymorphismen im 5HT2A-Rezeptor und deren Einfluss auf das Erkrankungsrisiko und den Therapieverlauf bei Schizophrenie

Abstract

THEMA: Antipsychotika bilden die Hauptsäule in der Pharmakotherapie der Schizophrenie. In dieser Therapie gibt es große Unterschiede in Effektivität und unerwünschten Wirkungen. Der 5HT2A Rezeptor ist in die Pathogenese der Schizophrenie und in den Wirkmechanismus einiger Antipsychotika involviert. Die Bedeutung der Polymorphismen dieses Gens auf die Nebenwirkungen und die Effektivität wurde an 765 unselektierten, stationär psychiatrischen Patienten mit akuten psychotischen Symptomen evaluiert. Zusätzlich wurden die Genotyphäufigkeiten in der Patientengruppe mit denen in einer Gruppe von 430 gesunden Kontrollen verglichen. METHODE: Vier bekannte Polymorphismen des 5HT2A Rezeptorgens (102T/C, His452Tyr, Thr25Asn, 516CT) wurden in einer prospektiven, nicht interventionellen multizentrischen Studie mittels PCR und PCR-RFLP untersucht. Alle Patienten (mittleres Alter 38,0, SD 11,9) und alle gesunden Kontrollen (mittleres Alter 30,6, SD 6,8) waren kaukasischer Abstammung. Die Effektivität der antipsychotischen Therapie und die Nebenwirkungen (Pseudoparkinsonismus, Gewichtszunahme) wurden an drei Zeitpunkten der Untersuchung dokumentiert (Tag 2-4, 12- 16 und 26- 30). Das Therapieansprechen wurde mittels der dreistufigen Skala „Globale Einschätzung“ und für viele Patienten auch durch die Positiv- und Negativ-Syndrom Skala (PANSS) bewertet. Der Pseudoparkinsonismus wurde mittels der extrapyramidalen Symptomenskala (SAS) gemessen. ERGEBNISSE: Es konnten keine signifikanten Unterschiede in den Genotyphäufigkeiten zwischen den psychotischen Patienten und den gesunden Kontrollen gesehen werden. Nach Dichotomisierung in schlechte und gute Responder zeigten Träger des 102CC Genotyps ein (nicht signifikant) schlechteres Ansprechen auf die Therapie mit atypischen Neuroleptika verglichen mit den Trägern der Genotypen 102TC und 102TT (PANSS General: OR für gute Responder und 102CC 0,9 0,3-2,7 p= 0,8; Positiv: OR 0,4 0,1-1,6 p= 0,2; Negativ: OR 0,5 0,2-1,7 p= 0,3). Hingegen zeigten die Patienten mit dem Genotyp 102CC auf die Therapie mit typischen Neuroleptika ein besseres Therapieansprechen (PANSS General OR 1,9 1,1-3,3 p= 0,02 PANSS Positiv OR 1,2 0,7-2,2 p= 0,4; PANSS Negativ OR 1,2 0,7-2,2 p= 0,5). Ein geringer Effekt auf das Therapieansprechen konnte auch für die Patienten mit dem Genotyp Tyr452Tyr gesehen werden, die bezüglich der Allgemeinsymptome und der Negativsymptome schlechter auf eine Neuroleptikatherapie ansprachen (PANSS General: OR für schlechte Responder und Tyr452Tyr 2,0 0,4-11,3 p= 0,5; Negativ: OR 4,3 0,5-36,7 p= 0,2). Auf die Nebenwirkungen unter antipsychotischer Therapie (Pseudoparkinsonismus und Gewichtszunahme) konnte kein Einfluss der 5HT2A Genotypen nachgewiesen werden. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Genvarianten im 5HT2A Rezeptor scheinen nicht mit der Schizophrenie assoziiert zu sein. In dieser Untersuchung konnte für diese Genvarianten zumindest kein bedeutender Einfluss auf das Therapieansprechen und die Nebenwirkungen auf bzw. unter einer antipsychotischen Therapie nachgewiesen werden.

OBJECTIVES: Antipsychotics are the mainstay of drug therapy in schizophrenia. There are large interindividual differences in efficacy and side effects. The 5HT2A receptor may be involved in the pathogenesis of schizophrenia and is involved in the action of some antipsychotic drugs. The impact of the polymorphisms of this gene on adverse events and efficacy was evaluated in 765 unselected psychiatric inpatients with acute psychotic symptoms. In addition the genotype frequencies in the patients group were compared with them in a group of 430 healthy controls. METHODS: Four known polymorphisms of the 5HT2A receptor gene (102T/C, His452Tyr, Thr25Asn, 516CT) were investigated in a multicenter prospective non-interventional study using PCR and PCR-RFLP. All patients (mean age 38,0, SD 11,9) and all healthy controls (mean age 30,6, SD 6,8) had European Caucasian background. The efficacy of antipsychotic treatment and the side effects (pseudoparkinsonism, weight gain) were documented at three points of investigation (day of treatment 2-4, 12-16 and 26-30). The efficacy was assessed by a three point global assessment scale and for many patients also by the positive and negative syndrome scale (PANSS). The pseudoparkinsonism was measured by the Simpson Angus scale (SAS). RESULTS: No significant differences in genotype frequencies between psychotic patients and healthy controls could be found. After dichotomising into poor and good responders, carriers of the 5HT2A 102CC genotype had an (not significantly) worse response to the treatment with atypical neuroleptics compared with carriers of the 102TT and 102CT genotypes (PANSS general: OR for good response and 102CC 0,9 0,3-2,7 p= 0,8; positive: OR 0,4 0,1-1,6 p= 0,2; negative: OR 0,5 0,2-1,7 p= 0,3). In contrast, the treatment with typical neuroleptics showed a better response on the 102CC genotype carriers (PANSS general: OR 1,9 1,1-3,3 p= 0,02 positive: OR 1,2 0,7-2,2 p= 0,4; negative: OR 1,2 0,7-2,2 p= 0,5). A slight effect also could be shown for the Tyr452Tyr genotype carriers, who showed poor response according to the general and negative symptomatic (PANSS general: OR for poor response and Tyr452Tyr 2,0 0,4-11,3 p= 0,5; negative: OR 4,3 0,5-36,7 p= 0,2). No effects of the 5HT2A genotypes could be demonstrated on the side effects (pseudoparkinsonism and weight gain) under antipsychotic treatment. CONCLUSIONS: The genetic variations in the 5HT2A receptor seem not to be associated with schizophrenia. Further, they showed no major influence on the efficacy or side effects of antipsychotic treatment.