Neuronale Grundlagen kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Psychosen: Untersuchungen mittels multimodaler Bildgebung und computationaler Modellierung

Abstract

Für an einer Schizophrenie erkrankte Patienten ist eine Veränderung basaler kognitiver Funktionen von besonderer Bedeutung. Kognitive Defizite haben eine große Alltagsrelevanz und in longitudinalen Studien wurde gezeigt, dass das kognitive Funktionsniveau ein wichtiger Prädiktor für den Krankheitsverlauf ist. In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden die neuronalen Grundlagen gestörter kognitiver Funktionen bei Patienten mit einer Schizophrenie durch die Anwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie, neurochemischer Bildgebung sowie in Verbindung mit computationalen Methoden untersucht. Schizophrene Patienten zeigten eine reduzierte Arbeitsgedächtnisleistung im Vergleich mit Gesunden. In der Patientengruppe war die Aktivierung im dorsolateralen Präfrontalkortex in Abhängigkeit von der Arbeitsgedächtnisleistung verändert. Dies bestätigt Theorien einer verminderten Effizienz der Informationsverarbeitung im Präfrontalkortex bei schizophrenen Patienten. Die Modulation der arbeitsgedächtnisabhängigen effektiven Konnektivität zwischen dem dorsolateralen Präfrontalkortex zum parietalen Kortex war in Patienten im Vergleich zu Gesunden vermindert. Die Dyskonnektivität des dlPFC bestand bei den Patienten unabhängig von der individuellen Arbeitsgedächtnisleistung und könnte einen zugrundeliegenden Mechanismus ineffizienter regionaler Aktivierung sein. Während einer probabilistischen Reversal Learning Aufgabe zeigten schizophrene Patienten eine verringerte Verhaltensanpassung. Durch Anwendung detaillierter computationaler Modelle konnte die von den einzelnen Probanden verwendete Lernstrategie detailliert charakterisiert werden. Eine Subgruppe von Patienten zeigte eine einfachere, weniger komplexe Strategie. Die Aktivierung des ventralen Striatums war in der Gruppe der schizophrenen Patienten bei der Verarbeitung relevanter Fehlersignale vermindert. Bei Gesunden war die Kodierung von Prädiktionsfehlersignalen mit dem Ausmaß der präsynaptischen Dopaminsynthesekapazität im ventralen Striatum, gemessen mit FDOPA PET, negativ assoziiert. Zudem zeigte sich, dass die verwendete Lernstrategie im Sinne eines eher einfacheren, habituellen Systems oder eines komplexeren, zielgerichteten Systems mit interindividuellen Unterschieden in der striatalen Dopaminsynthesekapazität zusammen hing. Die bei schizophrenen Patienten beschriebene striatale dopaminerge Hyperaktivität könnte daher zur reduzierten Kodierung von Prädiktionsfehlersignalen bei schizophrenen Patienten beitragen und einen wesentlichen Mechanismus kognitiver Defizite darstellen. Zudem zeigten Probanden mit hoher aberranter Salienz eine verminderte Kodierung von Prädiktionsfehlern. Diese Ergebnisse zeigen, dass funktionell bildgebende Verfahren in Kombination mit computationalen Methoden geeignet sind, die neuronalen Grundlagen veränderter Kognition bei an einer Schizophrenie erkrankten Patienten abzubilden. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen psychiatrischer Erkrankungen und könnte zu einer mechanistisch informierten und klinisch relevanten Klassifikation psychiatrischer Erkrankungen beitragen.

Dysfunction of basal cognitive abilities are of great importance for patients suffering from schizophrenia. Cognitive deficits are highly relevant for daily life and longitudinal studies showed, that cognitive functioning is an important predictor for the course of disease. In this habilitation thesis, the neural basis of cognitive dysfunction has been investigated in schizophrenia patients using functional magnetic resonance imaging and neurochemical imaging in combination with computational modelling. Schizophrenia patients showed reduced working memory performance compared to healthy controls. Activation of dorsolateral prefrontal cortex was altered in the patient group depending on task performance. This finding supports theories of reduced neural efficiency of information processing in prefrontal cortex of schizophrenia patients. In schizophrenia patients compared to controls WM-dependent effective connectivity from prefrontal to parietal cortex was reduced. This dlPFC dysconnectivity was observed in all patients independent of individual performance and could be the underlying mechanism of inefficient regional activation. During a probabilistic reversal learning task schizophrenia patients displayed reduced ability to adapt their behaviour. By using detailed computational modelling the learning and task solving strategies applied by individual patients were characterized. A subgroup of patients displayed a more simple strategy without using an internal model of the task. Activation of the ventral striatum was reduced in schizophrenia patients during processing of relevant errors. In healthy controls striatal prediction error coding was inversely associated with ventral striatal dopamine synthesis capacity measured with FDOPA PET. Furthermore, the applied learning strategy according to a more simple, habitual or more complex, goal- directed system was associated with interindividual differences of striatal dopamine synthesis capacity. The previously described hyperdopaminergic state in the striatum could therefore contribute to reduced coding of neural prediction error signals and constitute a central mechanism of cognitive deficits. Furthermore, subjects with high aberrant salience displayed reduced neural coding of prediction errors. These results suggest that functional imaging in combination with computational methods is able to describe the neural basis of altered cognition in schizophrenia patients. This allows a better understanding of the underlying mechanisms of psychiatric diseases and might contribute to a mechanistically informed and clinically relevant disease classification.