Einfluss der frühkindlichen Zytokinproduktion auf die Entwicklung einer atopischen Dermatitis unter Berücksichtigung einer Intervention mit Pro- Symbioflor®

Abstract

Die atopische Dermatitis (AD), eine chronisch-rezidivierende entzündliche Hauterkrankung, zeigt weltweit eine zunehmende Prävalenz. Intensive Forschung soll die der AD zugrundeliegenden Mechanismen aufklären und neue Therapieoptionen hervorbringen. Neben genetischer Prädisposition, Umweltfaktoren und Dysregulation der Hautbarriere ist unter den immunologischen Parametern die Zytokinexpression von besonderem Interesse. Methodik In einer randomisierten, placebo-kontrollierten Interventionsstudie zur Prävention atopischer Dermatitis in einer Hoch-Risiko-Population mit oraler Supplementierung eines spezifischen Bakterienlysats vom 2. bis 7. Lebensmonat werden die Zytokine IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-5, IL-4, IL-2 von fast 500 Probanden aus Vollblutproben nach in-vitro Stimulation mit LPS, Der p1 oder OVA mittels Durchflusszytometrie am Anfang und Ende der Intervention sowie im Alter von 1 und 2 Jahren gemessen. Die Daten werden bezüglich der Interventions- und Erkrankungsgruppen verglichen. Es wird eine Regressionsanalyse durchgeführt, um neben den Zytokinen weitere bzw. andere die AD in der frühen Kindheit beeinflussende Faktoren wie den Geburtsmodus, das mütterliche Verhalten (Stillen, Rauchen) oder die intestinale Flora zu eruieren. Ergebnisse Für die Gruppe der Probanden mit atopischer Dermatitis findet sich eine signifikante Erhöhung der Konzentration von IL-4 nach LPS- Stimulation im Alter von 7 Lebensmonaten. Gleiches gilt für den Titeranstieg von IL-4 zwischen dem 2. Lebensmonat und dem 2. Lebensjahr. Ein Titeranstieg von IL-10 im gleichen Zeitraum ist dagegen mit niedrigerer AD-Prävalenz assoziiert. Die Titer von IL-4 atopischer Probanden zeigen eine geringere Varianz, IL-5 dagegen sowohl mit 7 Monaten als auch 2 Jahren eine höhere Varianz im Vergleich zu Gesunden. Für IFN-γ und TNF-α zeigen sich nach LPS- Stimulation keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Konzentrationen von IL-2 sind nicht auswertbar. Als präventive Einflussfaktoren auf die atopische Dermatitis im Alter von 7 Monaten werden ein negativer IL-4-Shift, ein positiver IL-10-Shift, Rauchen der Mutter nach der Schwangerschaft sowie ein Eosinophilenscore < 5% im 2. Lebensmonat identifiziert. Eine geringe AD- Prävalenz im Alter von 2 Jahren ist assoziiert mit einem negativen IL-4-Shift, einem positiven TNF-α-Shift, einem Eosinophilenscore < 5% im 2. Lebensmonat sowie einer Kolonisation mit Bacteroides fragilis. Fazit Zytokine als immunologische Marker beeinflussen die Prävalenz der atopischen Dermatitis. IL-4 als Th2-Zytokin und IL-10 als antiinflammatorisches Zytokin sind neben weiteren Faktoren wie Eosinophilie und intestinaler Flora mit atopischer Dermatitis in einer Hoch-Risiko-Population assoziiert. Als zugrundeliegende Mechanismen können genetische Variationen wie SNPs (single nucleotide polymorphisms – Einzelnukleotid-Polymorphismen) und epigenetische Phänomene angenommen werden, die weiterer Untersuchungen bedürfen.

Prevalence of atopic dermatitis (AD), a chronic relapsing inflammatory skin disease, has been increasing around the world. Intensive research is ongoing to understand the mechanisms involved in the development of AD, and to discover new treatment options for patients suffering from AD. In addition to genetic predisposition, environmental factors and skin barrier dysfunction, immunological parameters such as cytokine expression are of particular interest. Method The current study is part of a randomized placebo-controlled trial on the prevention of AD in infants at high risk by oral application of a specific bacterial lysate between week five and the end of month seven after birth. Cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-5, IL-4, IL-2) of almost 500 infants are measured by flow cytometry analysis in whole blood samples after in vitro stimulation (lipopolysaccharides (LPS), house dust mite allergen (Der p1), ovalbumin (OVA)) at the beginning and end of intervention and at follow-up at the age of two years. Data are analyzed between intervention and disease groups (AD vs. non-AD) and logistic regression is performed to discover cytokines and other confounding parameters such as breastfeeding, smoking or the intestinal flora influencing the prevalence of atopic dermatitis in early childhood. Results White blood cells of AD patients produce significantly higher amounts of IL-4 after LPS stimulation at month seven. An increase of IL-4 levels between month two and year two are associated with higher AD prevalence. Decrease of IL-10 during the same period leads to lower AD prevalence. Levels of IL-4 in atopic individuals show lower variances whereas IL-5 titer display higher variances at month seven and year two. There are no statistical significant differences of IFN-γ and TNF-α levels in patients with AD and healthy individuals. A negative shift of IL-4, a positive shift of IL-10, an eosinophil score of less than 5% at month two and maternal smoking after pregnancy are found to be associated with lower prevalence of AD at seven months of age. Lower prevalence of AD at the age of two is associated with a negative shift of IL-4, a positive shift of TNF-α, an eosinophil score of less than 5% at month two and intestinal colonization with bacteroides fragilis. Intervention with bacterial lysate has no effect on cytokine levels. Conclusion Cytokines as immunological markers are suggested to modulate the prevalence of atopic dermatitis. The pro-inflammatory Th2 cytokines IL-4 and IL-10, eosinophils, and the intestinal microbiota are associated with AD in a high risk population. Underlying mechanisms are likely genetic variations such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) and epigenetic phenomena which need to be further investigated.