dc.contributor.author
Richwien, Andrea
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:40:44Z
dc.date.available
2003-05-09T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12293
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16491
dc.description
0\. Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
1\. Einleitung 1
2\. Zielsetzung 39
3\. Synthese der Zielverbindungen 43
4\. Untersuchung der Zielverbindungen 83
5\. Ergebnisse und Diskussion 95
6\. Zusammenfassung 119
7\. Chemisch-experimenteller Teil 129
8\. Biochemisch-experimenteller Teil 179
9\. Photochemoluminometrische Bestimmung der antioxidativen Eigenschaften 193
10\. Bestimmung der Lipophilie 197
11\. Literaturverzeichnis 201
12\. Abbildungsverzeichnis 213
dc.description.abstract
Ziel der vorliegenden Dissertation war die Weiterentwicklung der
Modellverbindung 1 [2-(3,5-Di-tert-
butyl-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthochinon] durch Strukturvariationen
in den Segmenten A, B und C. Durch diese Variationen sollte eine Verbesserung
der 5-Lipoxygenase (5-LO)-Aktivität in den submikromolekularen Bereich
erreicht werden sowie die Beeinflussung der weiteren für die
Eicosanoidsynthese relevanten Enzyme (12-LO und COX-1) studiert werden. Am
Ende sollte dann die Aufstellung eines Struktur-Wirkungs-Modells stehen.
Segment A: Durch Integration von Heteroatomen in diesem Segment wurden
Arylchinolin-5,8-dione, Arylisochinolin-5,8-dione und
Arylbenzo[b]thiophen-4,7-dione gewonnen. Segment B: Durch die Variationen in
Segment B wurde hauptsächlich eine Selektivitätsverschiebung zugunsten der 12
-LO-Aktivität angestrebt. Es wurden Salicyl- und Zimtsäure-Strukturen sowie
Propionsäure- und Cumarin-Strukturen eingeführt. Segment C: Bei den
Variationen in Segment C handelt es sich ausschließlich um Variationen an der
vinylogen Carbonsäure-Struktur. Neben den Halogenen (F, Cl, Br, I, CN) wurden
Malonsäure-Derivate und Thiole in dieser Position eingeführt. Des weiteren
wurden bereits bestehende 5-LO-Inhibitoren weiterentwickelt: Das Cystein-
Derivat konnte zu den trizyklischen Benzothiazinen, die 1,2-Naphthochinone zu
den Benzo[a]phenazinen und das Benzo[b]naphtho[2,1-d]furan konnte durch
Spaltung zum dihydroxylierten Aryl-1,4-naphthochinon weiterentwickelt werden.
Die Substanzen wurden in zellbasierten in vitro-Assays auf ihre 5-LO-, 12-LO-
und COX-1-Hemmung getestet. Unselektive Verbindungen wurden zusätzlich auf
ihre cPLA2-Hemmaktivität untersucht. Die aus den biochemischen Assays
hervorgegangenen Daten lieferten zwei entscheidende Ergebnisse: \- Bei den
unselektiven Verbindungen handelte es sich ausschließlich um Verbindungen mit
vinyloger Säurehalogenidstruktur. Sie hemmen alle gleichzeitig die cPLA2. \-
Die Verbindungen mit vinyloger Carbonsäurestruktur weisen dagegen
unterschiedliche Selektivitäten auf. Die erhoffte Steigerung der 5-LO-
Aktivität in den nanomolaren Bereich konnte dabei nicht erreicht werden. Die
Synthese der Arylbenzochinone führte zur Identifizierung des für die 5-LO-
Hemmung entscheidenden Pharmakophors. Die biochemischen Daten ermöglichten ein
Einteilung der neuen Strukturen anhand ihrer Hemmselektivitäten. Im Rahmen
dieser Arbeit konnten neue Inhibitoren der folgenden Klassen gewonnen werden:
Selektive 5-LO-Inhibitoren, selektive COX-1-Inhibitoren, duale
5-LO-/COX-1-Inhibitoren und duale 12-LO-/COX-1-Inhibitoren. Für die einzelnen
Klassen konnten Struktur-Wirkungs-Beziehungen diskutiert werden. Weiterhin
wurde im Rahmen der Untersuchungen die Bestimmung der Lipophilie mittels eines
HPLC-Verfahrens vorgenommen. Eine Korrelation mit den biochemischen Daten
zeigte sich dabei nicht. Die Messung der Antioxidativen Aktivität (AOA) nach
der Methode von Popov et al. hat starke Antioxidantien unter den neuen
Verbindungen hervorgebracht, deren Kapazität weit über der des Vitamin C
liegt. Eine Korrelation zwischen AOA und Enzymhemmung besteht nicht, so dass
bestätigt werden konnte, dass es sich bei der Verbindungsklasse der Aryl-1,4
-benzochinon-Derivate nicht um 5-LO-Inhibitoren vom Redox-Typ handelt.
Vielmehr sind AOA und 5-LO-Aktivität zwei voneinander unabhängige
Eigenschaften eines Moleküls.
de
dc.description.abstract
The aim of the present thesis was the further development of the model
compound 1 [2-(3,5-di-tert-
butyl-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone] by variation of segments
A, B, and C. These variations were supposed to increase 5-lipoxygenase (5-LO)
inhibitory activity towards the submicromolecular range. In addition the
influence on the further enzymes relevant for eicosanoid synthesis (12-LO and
COX-1) was studied. The results were discussed due to their structure-
activity-relationship. Segment A: The integration of heteroatoms in this
segment led to the arylquinoline-5,8-diones, arylisoquinoline-5,8-diones and
arylbenzo[b]thiophene-4,7-diones. Segment B: The main aim of the variation of
segment B was to reach a selectivity shift towards 12-LO-inhibition. Therefore
salicylic and cinnamic acid structures as well as propionic acid and coumarin
structures were inserted. Segment C: For segment C the vinylogous carboxylic
acid structure was variated. Besides halogene atoms (F, Cl, Br, I, CN) malonic
acid derivatives and thiols were introduced in this position. In addition
known 5-LO-inhibitors were developed further: The cysteine derivative was
transformed into tricyclic benzothiazines, the 1,2-naphthoquinones into
benzo[a]phenazines and the benzo[b]naphtho[2,1-d]furan was cleaved to the
dihydroxylated aryl-1,4-naphthoquinone. All substances were tested in cell
based in vitro assays for their 5-LO, 12-LO and COX-1 inhibition. Unselective
compounds were also tested for their cPLA2 (cytosolic phospholipase A2)
inhibition. The obtained data led to two important results: \- All unselective
compounds possess a vinylogous carboxylic acid chloride function and
simultaneously inhibit cPLA2. \- Compounds with a vinylogous carboxylic acid
function show different selectivities. An increase in 5-LO-activity towards
the nanomolecular range could not be achieved. The synthesis of the
arylbenzoquinones issued in the identification of the minimum structure
necessary for 5-LO-inhibition. The biochemical data made it possible to
distinguish the new substances due to their selectivities. In this work new
inhibitors of the following categories were obtained: Selective 5-LO- and
selective COX-1-inhibitors as well as dual 5-LO/COX-1- and
12-LO/COX-1-inhibitors. For each category structure-activity-relationships
were discussed. In addition the lipophilicity of the substances was determined
by using a HPLC-method. There was no correlation observed between biochemical
data and lipophilicity. The antioxidative activity (AOA) was detected by using
the method of Popov et al. By this method strong antioxidants were identified
among the new compounds whose activity was significant increased in comparison
with vitamin C. Meanwhile no correlation between AOA and enzyme inhibition was
observed. This confirmed that the anellated aryl-1,4-benzoquinone derivatives
are no redox inhibitors. AOA and 5-LO-inhibitory activity are two independent
properties of a substance.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
anellated aryl-1
dc.subject
4-benzoquinones
dc.subject
arachidonic acid cascade
dc.subject
cytosolic phospholipase A2
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Beeinflussung der Arachidonsäurekaskade durch anellierte Aryl-1,4-benzochinon-
Derivate
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Gotthard Wurm
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Klaus Rehse
dc.date.accepted
2003-03-27
dc.date.embargoEnd
2003-05-13
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2003001133
dc.title.translated
Influence on the arachidonic acid cascade by anellated aryl-1,4-benzoquinone
derivatives
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000000958
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2003/113/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000000958
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free
dcterms.accessRights.openaire
open access